没食子酰基葡萄糖类天然产物的全合成与抗肿瘤活性

没食子酰基葡萄糖类化合物为广泛分布于植物中的一类成分，近年来关于该类化合物体外抗肿瘤作用的报道不断增多且逐渐深入，但该类化合物在植物材料中含量低且分离纯化困难限制了该类化合物的进一步开发利用。1,4,6-三-O-没食子酰基-β-D-葡萄糖为前期从一种植物材料中分离得到该类化合物，该化合物体内外均具有良好的抗肿瘤活性且呈剂量依赖性，并已申请专利保护（申请号：200810211764.X，发明名称：没食子酰基葡萄糖类化合物的制备方法与用途）。本项目将首次对该化合物进行全合成研究，解决天然来源不足的难题，继而对其进行较为系统的体内抗肿瘤活性评价；再者，本项目还将对其类似系列化合物展开合成研究并探讨其抗肿瘤构效关系。本项目的研究结果有可能为抗肿瘤新药家族增添新的结构类型，为该类化合物的进一步开发利用奠定基础。

本课题经多批次合成共得到化合物1,4,6-三-O-没食子酰基-β-D-葡萄糖（2）约11克。合成了系列化合物11个，分别为：1,6-二-O-没食子酰基-β-D-葡萄糖（1，1.2 g），1,2-二-O-没食子酰基-β-D-葡萄糖（3，50 mg），1,3-二-O-没食子酰基-β-D-葡萄糖（4，150 mg），1,2,3-三-O-没食子酰基-β-D-葡萄糖（5，200 mg），1,2,3-三-O-没食子酰基-α-D-葡萄糖（6，100 mg），2,3-二-O-没食子酰基-α-D-葡萄糖甲苷（7，600 mg），4,6-二-O-没食子酰基-α-D-葡萄糖甲苷（8，1.5 g），3,6-二-O-没食子酰基-α-D-葡萄糖甲苷（9，500 mg），3,4,6-三-O-没食子酰基-α-D-葡萄糖甲苷（10，800 mg），2,3-二-O-没食子酰基-α-D-葡萄糖乙苷（11，760 mg），2,3-二-O-没食子酰基-β-D-葡萄糖乙苷（12，550 mg）。化合物1~12对受试3种人癌K562， HL-60和HeLa细胞均具有较强的增殖抑制作用，且均呈剂量依赖性。此外，上述12个化合物对人癌HL-60细胞呈更强的增殖抑制活性，对其他两种人癌细胞的增殖抑制活性则相对较弱，而12个化合物之间对上述三种受试细胞的增殖抑制作用没有显著差异。体内活性研究结果表明，高剂量（30 mg/kg）的化合物1和2对S180细胞移植瘤的生长均具有中度的抑制作用。此外紫杉醇对照组可见对小鼠正常体重的增加具有一定的抑制作用，而给药组则不明显。. 在所合成的12个化合物中，有4个为三没食子酰基葡萄糖类化合物，8个为二没食子酰基葡萄糖类化合物；其葡萄糖的1位基团，6个为没食子酰氧基，4个为甲氧基，2个为乙氧基；其1位基团的构型，6个为β构型，6个为α构型。总之，上述12个化合物涵盖了多种多样的取代模式，为探讨该类化合物的构效关系奠定了基础。在所合成的12个化合物中，6个（1~6）为已从自然界分离得到，3个（5，7和8）为已合成得到；其中，化合物9，11和12为新化合物，1~4，6和10为首次合成。此外，化合物8和10的合成及核磁数据为首次报道。. 本课题的研究结果丰富了没食子酰基葡萄糖类化合物的结构类型，探讨了其抗肿瘤活性的构效关系，为其进一步开发利用奠定了基础。