非活化C(sp3)-H键的三氟甲基化

Determined efforts have been directed towards the exploration of efficient methods for trifluoromethylation in the past years, and the outstanding accomplishments in this field have allowed for the convenient construction of various C-CF3 bonds. Although a number of valuable approaches have been developed to construct C(sp3)-CF3 bond, they suffer from the need to prefunctionalize substrates. In contrast, C(sp3)-H trifluoromethylation protocol is straightforward and attractive. The C(sp3)-H trifluoromethylation has been recently studied, but the reported methods are limited to the trifluoromethylation of highly activated C(sp3)-H bond. This research program will focus on the trifluoromethylation of unactivated C(sp3)-H bond, including transition metal-catalyzed unactivated C(sp3)-H bond trifluoromethylation, trifluoromethylation of unactivated C(sp3)-H bond without a directing group, and asymmetric C(sp3)-H bond trifluoromethylation. The regioselectivity will be a significant issue for the C(sp3)-H bond trifluoromethylation. Transition metal provides an opportunity to control the selectivity by coordinating to a directing group in the substrate. Trifluoromethylation of the unactivated C(sp3)-H bond without a directing group will be a great challenge, not only because the C-H bond is inert, but also because the regioselectivity is difficult to be controlled. Therefore, it is important to use effective methods to realize this transformation. After deeply studying the trifluoromethylation of the unactivated C(sp3)-H bond, we will further investigate its asymmetric version.

三氟甲基化是近年来有机氟化学领域的研究热点之一，目前已发展了多种三氟甲基化方法来构建各种C-CF3键。常用的C(sp3)-CF3键的构建方法一般需要对底物进行预官能团化，比较繁琐、适用性有限。相比之下，C(sp3)-H 键的三氟甲基化显得更加直接有效。已知的C(sp3)-H键的三氟甲基化方法中，C(sp3)-H键都已被高度活化，具有较大的局限性。我们将发展新方法实现非活化C(sp3)-H键的三氟甲基化，展开以下几方面的工作：过渡金属催化的非活化C(sp3)-H键的三氟甲基化；无导向作用、非活化C(sp3)-H键的三氟甲基化；非活化C(sp3)-H键的不对称三氟甲基化。过渡金属催化的方法可通过导向基团的导向作用控制区域选择性。无导向作用下的反应不但C-H键难以断裂，区域选择性也很难控制，因此选择合理的方法就很重要。在深入认识非活化C(sp3)-H键三氟甲基化的反应规律之后将研究其不对称反应。

本项目致力于发展三氟甲基化方法以及相关的氟化学反应新方法，主要是以鏻盐化学和锍盐化学为手段解决有机氟化学领域中存在的一些问题。. 以我们课题组发展的鏻内盐(Ph3P+CF2CO2-)为二氟卡宾试剂，实现了多种不同的反应，如18F-标记的三氟甲硫基化。在18F-标记工作中发现，二氟卡宾能够与硫单质反应现场产生硫代氟光气。硫代氟光气具有亲电性，可与有机胺反应得到有趣结构，比如HCF2S-取代的杂芳环。内盐(Ph3P+CF2CO2-)可在酸性条件下方便地转化为二氟甲基鏻盐(Ph3P+CF2H X-)，这就使我们有兴趣去了解鏻盐的反应活性。发现亲电性鏻盐可作为亲核试剂使用，展现了鏻盐的新用途，也因此发展了含氟鏻盐新试剂并应用到亲核二氟乙基化和单氟烷基化等反应中。. 鏻内盐(Ph3P+CF2CO2-)之所以能够分解产生二氟卡宾，是因为由其产生的磷叶立德 (Ph3P+CF2-)容易发生P-C键的断裂。根据这一现象，设想含氟硫叶立德是否也能分解产生含氟卡宾。因此设计合成含氟锍盐(Ph2S+CH2RF X-, RF = CF3 or CF2H)，发现此类锍盐可在适当碱性条件下产生硫叶立德(Ph2S+CH-RF)。但是与磷叶立德(Ph3P+CF2-)不同，这种硫叶立德难以发生S-C键的断裂产生含氟卡宾(:CHRF)。经过仔细考察才发现，硫叶立德在铁配合物作用下可转化为铁卡宾(Fe=CHRF)，从而实现了铁催化的三氟甲基卡宾的环丙烷化、二氟甲基卡宾的环丙烷化、以及含氟卡宾对X-H键(X = Si, C, P)的插入反应。此外，也探索了含氟锍盐的其它应用，如自由基氟烷基化等。. 除了发展含氟鏻盐和含氟锍盐新试剂并发现新化学之外，也结合当今有机氟化学的研究热点与难点而展开工作，发展了不少新方法，比如三氟甲基化、三氟甲氧基化、惰性Csp3-H键的三氟甲硫基化等。