NMDA 受体在宫内缺氧胎鼠胰腺发育障碍中的作用及机制研究

胚胎时期胰腺的发育受阻可能是糖尿病发病的重要原因已成为糖尿病研究领域的新热点。宫内缺氧是临床上常见症状，也是胚胎胰腺发育受阻的重要因素。但介导宫内缺氧抑制胚胎胰腺发育的中介过程远未阐明。谷氨酸是一种重要的兴奋性神经递质，但谷氨酸的NMDA受体过度激活可引起兴奋性神经毒性，在多种急慢性神经系统疾病的发生发展中起有关键作用。已发现外周非神经组织存在NMDA受体的表达。申请者前期研究意外发现， NMDA受体阻断剂MK-801可改善宫内缺氧所致胎鼠胰腺胰岛发育受阻，首次提出NMDA受体的过度激活在低氧所致胎鼠胰腺发育障碍中起重要作用。故本申请设计在整体、器官及细胞水平论证谷氨酸通过激活NMDA受体是介导低氧所致胎鼠胰腺发育受阻的重要损伤因子的假说；并进一步在转录调控水平初步揭示NMDA受体激活抑制胰腺发育的分子机制，为深入研究胰腺中谷氨酸和NMDA受体的意义及为糖尿病的防治研究提供新的思路。

胚胎时期胰腺的发育受阻可能是糖尿病发病的重要原因已成为糖尿病研究领域的新热点。但介导宫内缺氧抑制胚胎胰腺发育的中介过程远未阐明。本课题研究成果首次证实：①大鼠宫内低氧环境可导致子代胰腺的发育及功能障碍，并增加子代糖尿病的易感性，而NMDA受体阻断剂可显著改善宫内低氧所导致的子代大鼠胰腺功能障碍及其糖尿病易感性。在整体动物水平揭示了NMDA受体在胰腺发育中的重要作用；②NMDA长期作用可导致成年小鼠胰腺的形态学改变及功能障碍，NMDA受体阻断剂可改善此损伤；③胰腺MIN-6及RINm5f β细胞上NMDA受体被长期激活，可导致细胞的损伤及功能障碍，其机制可能由于NMDA受体激活后引起了MIN-6及RINm5f细胞中线粒体的功能障碍；④糖尿病患者及糖尿病动物血清中谷氨酸浓度显著增高，进一步动物及细胞实验显示高糖环境的糖毒性可增加谷氨酸的释放，并通过激活动物胰腺及胰岛β细胞上的NMDA受体，引起细胞内TNF-α 及IL-1β基因表达增高，从而使胰腺及胰岛β细胞形态及功能受损，并影响Pdx-1及Mafa等胰腺发育和功能相关基因的表达。为深入研究胰腺中谷氨酸和NMDA受体的意义及为糖尿病的防治研究提供新的思路。