NMDA受体在宫内缺氧肺发育不良发生中的作用及机制

近年来随着围产医学尤其是新生儿重症医学的迅速发展，许多危重早产儿特别是极低出生体重儿的存活率明显上升，使支气管肺发育不良（BPD） 的发病率也呈逐年增加的趋势，已成为新生儿重症医学中最棘手的问题之一。宫内缺氧是临床常见的问题，也是引起BPD最主要的原因之一，但介导宫内缺氧抑制肺发育的中介过程远未阐明。NMDA受体是谷氨酸受体的重要亚型。申请者在前一国家自科学基金资助下开展NMDA受体与高氧肺损伤关系的研究，并发现NMDA受体拮抗剂可减轻宫内缺氧胎肺发育受阻，首次提出NMDA受体的过度激活在低氧所致肺发育受阻中起重要作用。本研究拟在整体、器官和分子三个水平论证Glu通过激活NMDA受体是介导低氧所致胎肺发育受阻的重要损伤因子的假说，并在转录调控水平初步揭示NMDA受体激活抑制肺发育的分子机制，进一步揭示宫内缺氧肺发育受阻的病理生理过程，为宫内缺氧肺发育受阻和BPD防治的研究提供新的干预靶点。

本项目在成功制备宫内缺氧所致胎肺发育不良模型、宫内缺氧所致出生后肺发育不良模型及胎肺器官培养模型的三个不同模型的基础上，首次发现一定时间的宫内缺氧可引起胎肺NMDA受体各亚基表达上调，首次证实NMDA受体过度激活参与宫内缺氧所致胎肺发育不良及生后肺发育不良的发生与发展。NMDA受体阻断剂可有效改善宫内缺氧所致胎鼠存活率下降和胎肺湿重下降及胎肺血管重塑、可减轻宫内缺氧2天对胎肺及生后至成年期肺发育的影响。在离体器官培养水平发现NMDA受体过度激活可抑制胎肺发育。在整体、器官和分子三个水平探讨NMDA受体激活在介导低氧所致胎肺发育受阻及生后肺发育不良发生过程中的重要作用，进一步揭示低氧所致胎肺发育受阻及出生后肺发育不良的病理生理机制，为临床应用NMDA受体拮抗剂防治宫内缺氧所致肺发育不良提供实验依据，为宫内缺氧所致肺发育不良的防治研究提供新的启示，有重要的应用前景。