慢性间歇低氧时大鼠上气道的动力学变化及中枢代偿机制

Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome（OSAHS） is characterized by recurrent upper airway obstruction and intermittent hypoxia during sleep, but it does not occur during daytime. We have reported neuromuscular compensation of genioglossus during intermittent hyopxia in the rats. Transcranial magnetic stimulation (TMS) can be used to mimic upper airway obstruction during wakefulness. This study aims to assess the effect of this compensation on upper airway dynamincs by TMS. Furthermore, we have observed that serotonin mediates the neuromuscular compensation in hypoglossal nucleus. Some scholars have found that noradrenaline can depolarise the hypoglossal motoneurons. These neurotransmitters, which are closely related to hypoglossal motoneurons, can inhibit the express of TASK1 potassium channels. It is hypothesized that the neuromuscular compensation during chronic intermittent hypoxia is mediated by serotonin and nonadrenaline which work on TASK-1. This study will further explore the neurotransmitters and the mediated pathway of the central compensation,and the influence of this compensation on upper airway dynamics by animal models.

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征表现为睡眠中反复发生上气道阻塞，引起慢性间歇低氧，但觉醒时并不发生，我们已发现慢性间歇低氧时上气道扩张肌存在中枢神经系统代偿，但目前认为它是不完全代偿，那么，这一代偿对稳定上气道到底起多大作用？应用经颅磁刺激技术能在觉醒时模拟上气道阻塞的发生，衡量上气道的动力学变化，本研究拟应用该技术评估慢性间歇低氧时大鼠颏舌肌的中枢代偿对上气道动力学的影响。另外，我们已发现血清素在舌下神经核参与介导颏舌肌的中枢代偿，有学者发现去甲肾上腺素可使舌下运动神经元去极化，而且作用于舌下神经核的这些神经递质都对K+通道TASK-1有明显的抑制作用。所以，慢性间歇低氧时上气道扩张肌的中枢代偿很可能是通过血清素、去甲肾上腺素等神经递质作用于舌下神经核的TASK-1进行，进而增加上气道稳定性。故本研究拟通过核团定位、微透析技术进一步探讨慢性间歇低氧时介导上气道中枢代偿的神经递质和传导通路。

本研究按计划顺利进行，已通过低氧大鼠模型、经颅磁刺激技术、核团定位、微透析等技术发现：（1）慢性间歇低氧时，大鼠上气道扩张肌存在中枢代偿，应用负压吸引法观察到上气道临界闭合压降低，Pcrit由-7.2cmH2O升至-2.1cmH2O，上气道稳定性下降，而且随低氧时间的延长而持续下降，该结果已整理，投稿至美国ATS会议；（2）在慢性间歇低氧条件下，中缝大核、中缝背核5-羟色胺神经元在慢性间歇低氧的不同时期作用不同（该结果已发表于SCI杂志）；在大鼠舌下神经核阻断去甲肾上腺素α1受体，颏舌肌的经颅磁刺激反应潜伏期在第14天明显延长，但在第21天恢复，提示慢性间歇时舌下神经核去甲肾上腺素通过α1受体调控上气道，主要在低氧2周时明显，但随着低氧时间的继续延长，它不再起主要作用，提示还有其他通路进行代偿，该结果已整理准备投稿；（3）空气组舌下神经核α1受体阻断后，TASK-1的含量明显降低，而在慢性间歇低氧组，TASK-1的含量有所增加，一旦阻断α1受体，TSAK-1的含量明显降低。. 由于上气道扩张肌与OSAHS的发生密切相关，改善其功能正在成为OSAHS治疗的新策略，但药物治疗尤其是药物靶点的选择仍属空白。本研究的意义在于揭示了OSAHS患者觉醒代偿时上气道扩张肌的中枢调控对上气道动力学的影响及其介导机制，为临床上药物治疗的靶点选择提供了理论依据，同时，本实验的成功实施也为进一步以动物模型探讨实验治疗对上气道扩张肌及其中枢调控的影响提供了可能。上述结果发表论文12篇，其中SCI论文3篇，在2014年、2016年欧洲呼吸年会大会发言，获“Young scientist sponsorship”奖，在2013-2015年亚太呼吸年会进行口头发言，入围“最佳发言奖”，在全国呼吸年会上的发言获“优秀论文二等奖”，获辽宁省“特聘教授”1项。在本研究中，课题组培养了博士研究生2名、硕士研究生4名，举办了3届睡眠呼吸障碍培训班，与加拿大Laval医院建立了国际合作，并选派1名博士生前去学习1年，现该学生已学成归来，发表SCI论文1篇，合作项目也顺利进行中，研究结果已投稿至2017国际睡眠会议，同时我们也先后邀请了加拿大的Series等国外专家、国内睡眠领域知名的陈宝元教授、李善群教授、郭兮恒教授等来我校进行交流，促进了我国睡眠医学的发展。