基于复合载药的可降解药物控释系统结构优化设计研究

Based on the combination technologies of the mechanics、material and medicine, a novel biodegradable controlled drug delivery system (CDDS) is proposed in this project, which aimed to release multi-drug at the same time according to zero-order release and solve the present existing problems of the delay and burst release. Firstly, the drug release mechanism is researched when the multi-drug are released by diffusion、biodegradable 、swelling and the structure at the same time. Second, the mathematical model of multi-drug releasing is established by the molecular dynamics and mass transfer technology. Third，the optimization model was established based on the analysis of biodegradable drug delivery systems by structural topology optimization，with the target of zero order releasing, the structural parameters of CDDS will be optimized；Finally, experiments of in vitro release were carried out，the results comparison of the above models will verify the rationally of mathematical model. The research of this project will provide a novel way to settle the problems such as unstable drug release effect and unobvious treatment effect when a drug is controlled release by biodegradable CDDS, and will lay a theoretical foundation for the next research of multi-drug release by CDDS.

本项目属于机械、材料及医学的交叉技术领域，基于生物-微制造技术，拟设计一种可实现多种药物同时零级释放的多腔体可降解药物控释系统，解决目前给药系统释药时存在的时滞与突释现象。本项目首先研究承载药物在聚合物降解、扩散、溶胀及载药基体结构相互耦合作用下释放的新机理；再次，基于释药机理，研究载药基体结构及承载药物特性等参数在释药过程中对释药性能的影响，利用分子动力学和传质扩散学的理论，建立模拟多种药物从可降解给药系统中释放的数学模型；第三，根据释药模型，利用结构拓扑优化方法对给药系统的结构进行优化；最后，通过体外释药实验验证研究的正确性。本项目的研究为目前利用可降解聚合物承载单种物进行释放时，存在的释药速率不稳定、释药后治疗效果不理想等问题的解决提供一种新方法，为可降解复合给药系统的进一步研究奠定一定的理论基础。

控释给药是提高药物利用率、延长药物有效作用时间、减少副作用、提高患者顺应性的一种新型给药方式，在慢性疾病的长期控制治疗、癌症的化疗、生物活性大分子的靶向释放等方面有重要的研究意义。本项目以复合载药的药物控释系统为研究对象，以实现药物零级释放为目标，对给药系统的释药机理、释药模型及结构参数优化等进行了研究。首先，设计了聚乳酸-聚羟基乙酸（PLGA）多腔体复合给药系统，基于降低制备成本、满足实际临床需求的要求，进一步开发了基于聚己内酯（PCL）的基质型药物控释系统对临床常用药物紫杉醇和5氟尿嘧啶（5-Fu）两种药物进行控制释放。实验研究并确定了PCL作为载药基体时的载药量范围为0.1g/cm3-0.32g/cm3。实验研究了使用溶剂法与模压法结合的方式来制备PCL载药基体的双重给药系统时，PCL分子量、施加压力及保压时间等参数对给药系统制备质量的影响，得到较好的工艺参数是PCL分子量30k，压力10N，保压时间为20min。其次，研究了PLGA多腔体给药系统在扩散、降解及溶胀情况下的释药机理，建立了释药模型，模拟了药物释放过程。研究了PCL/5-Fu/紫杉醇复合给药系统的药物释放机理，基于质量传递原理和质量守恒定律建立了该给药系统的释药模型，研究了两种药物在释药过程中累积释药量随时间变化的规律，研究了给药系统的不同直径对总累积释药量的影响。第三，以给药积累量的线性度（零级释药）为优化目标，以给药系统厚度和药物溶解度为优化变量，在给定给药周期的情况下，采用差分优化算法对给药系统的厚度和载药量进行优化。得到在给药系统半径0.5cm，厚度0.43cm，载药量为0.13g/cm3时，给药系统的释药规律趋向于零级释药。最后，使用37℃生理盐水模拟体液，紫外分光光度仪测量药物释放量，验证了释药模型及优化结果的正确性。该研究为复合给药系统的研究提供了一种新的结构，为给药系统的个性化、参数化设计奠定了一定了基础。