2型糖尿病发病过程中肝脏组织胰岛素受体数目减少的分子机制研究

胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要发病因素，而外周组织细胞膜上的胰岛素受体（IR）数目减少则是导致胰岛素抵抗的分子病因之一。本项目计划以具有自发性2型糖尿病的GK大鼠的肝脏组织以及肝细胞作为研究对象，从表观遗传变化（epigenetics）和泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system, UPS）通路的角度对GK大鼠在糖尿病发生过程中其肝脏组织胰岛素受体IR数目减少的分子机制进行研究。主要研究内容是：在糖尿病发展的不同阶段，提取不同时期若干GK大鼠的肝组织进行分子细胞生物学检测；结合组织的实验数据，提出合理假设，以分离出来的肝组织中的细胞作为研究对象进行详细的分子生物学验证，进而阐明GK大鼠在出现自发性糖尿病的过程中其肝脏组织IR数目减少的分子机制。本项目的实施有可能帮助人们从表观遗传或蛋白泛素化降解通路的角度认识2型糖尿病发生发展过程中肝组织的胰岛素抵抗的分子机制

项目摘要：胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要发病因素，而外周组织细胞膜上的胰岛素受体（IR）数目减少则是导致胰岛素抵抗的分子病因之一。本项目计划以具有自发性2型糖尿病的GK大鼠的肝脏组织以及肝细胞作为研究对象，从表观遗传变化（epigenetics）和泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system, UPS）通路的角度对GK大鼠在糖尿病发生过程中其肝脏组织胰岛素受体IR数目减少的分子机制进行研究。主要研究内容是：在糖尿病发展的不同阶段，提取不同时期若干GK大鼠的肝组织进行分子细胞生物学检测；结合组织的实验数据，提出合理假设，以分离出来的肝组织中的细胞作为研究对象进行详细的分子生物学验证，进而阐明GK大鼠在出现自发性糖尿病的过程中其肝脏组织IR数目减少的分子机制。本项目的实施有可能帮助人们从表观遗传或蛋白泛素化降解通路的角度认识2型糖尿病发生发展过程中肝组织的胰岛素抵抗的分子机制。.结题摘要：2型糖尿病是由遗传因素和环境因素共同作用而引起的慢性代谢性疾病。既往研究发现，2型糖尿病发病与胰岛素抵抗（Insulin Resistance）密切相关。引起胰岛素抵抗的重要原因之一是胰岛素敏感的外周组织细胞（如脂肪细胞，肌肉细胞，肝细胞）的细胞膜上的胰岛素受体（Insulin Receptor, IR）障碍或缺陷。在此，我们选用适当的有自发性2型糖尿病的GK大鼠的肝脏组织以及肝细胞作为研究对象，对其在糖尿病发生过程中肝脏组织IR数目减少的分子机制进行研究。依据年度计划进行实验，检测发现，与对照组Wistar大鼠相比，GK大鼠在发病初期（4-5周）到发病中期（12-15周）的过程中，其肝脏组织IR的蛋白水平下降，mRNA水平也有显著下降。以上结果表明在GK发病过程中，IR的转录步骤绝对发生了异常。进而我们计划分别从表观遗传以及转录因子两个层面展开对IR的转录调控异常的研究，但由于实验动物来源出现问题，只能针对转录因子部分以数据分析的形式展开，获得了一些初步的分析结果。 .目前，我们仍然在着力解决实GK大鼠的来源¬问题，以便继续展开后续试验。在解决问题的同时，我们以本实验室前期的工作为基础，进行了一些脂肪细胞分化相关的工作，并取得了一些进展。