花生四烯酸的环氧化代谢变异对动脉粥样硬化斑块部位血管收缩及病理进程的调控和分子机制

Cyclooygenase-mediated metabolism of arachidonic acid plays an important role in the regulation of vascular contraction. Recent studies have shown that in normal vasculature, this reaction is catalyzed by cyclooxygenase-1 in vascular endothelium,producing PGI2 that activates the functionally opposing IP and TP receptors，which mediate vasodilator or constrictor activity, respectively. However in vascular disease, the role and pathway of such reaction still remain to be elucidated clearly. Base on our preliminary results and those of previously reported, we propose that in vessel areas with atherosclerotic plaques cyclooxygenase-2 is selectively up-regulated and it produces non-PGI2 prostanoids, such as TxA2 and PGE2, which can lead to an increase in the endothelium-derived vasoconstrictor activity and an enhanced reaction to the activation of smooth muscle receptors, such as endothelin type-A receptor. In this project we will center on this hypothesis,using knockout mouse models and human blood vessels in combining with physiological, pathophysiological and biochemical methods to study the underlying mechanisms for the altered cylooxygense pathway of arachidonic acid metabolism, and its role in regulating the pathological process and constrictor activity of vessels with atherosclerotic lesions. Results from this project are expected to yield novel mechanistic insights into the regulation of vessels constriction and pathological processes in vessels with atherosclerosis, hence providing new targeting information for the prevention and treatment of the disorder.

花生四烯酸环氧化代谢在血管收缩功能调节中起重要作用。近来研究表明，在正常血管组织该类反应主要由在内皮细胞表达的一型环氧化酶催化完成、并产生PGI2,后者可激活功能相反的IP和TP受体，分别诱发舒张或血管收缩活动。然在疾病血管，花生四烯酸环氧化代谢途径及作用尚待明确。根据前期实验结果和相关文献报道，我们认为，在动脉粥样硬化斑块部位二型环氧化酶特异性表达上调，产生非PGI2类产物如TxA2和PGE2等，导致内皮依赖性血管收缩活动、及内皮素A型受体等平滑肌受体诱发的收缩反应增强。本项目将围绕此一假说，通过基因敲除小鼠模型和人体血管，结合生理、病理生理及生物化学方法，针对动脉粥样硬化斑块部位的内皮及平滑肌的花生四烯酸环氧化代谢改变、及其对病变血管收缩功能及病理进程的调控作用和分子机制进行研究。预期结果将对动脉粥样硬化病变血管收缩功能及病理调控机制提出新的观点，从而为该病的防治提供新的靶点信息。

动脉粥样硬化是危害人类健康的主要疾患之一。内皮血管舒张功能失调不但影响动脉粥样硬化的病理进程，还是导致该病发生严重心血管并发症的重要原因。在内皮血管的血管收缩功能的调节中，环氧化酶（COX）代谢产物起着重要作用。本课组在已结题自然科学基金资助下发现，在正常血管内皮COX-1主导前列环素（PGI2）合成，后者虽普遍认为诱发血管舒张，但在一些血管可主要激活TP（原TxA2受体）而诱发血管收缩。本项目进一步通过基因敲除证实PGI2同时激活TP而克服IP的效应诱发一些血管收缩，确定该激活机制是所有前列腺素类物质的结构性共性。并且，我们还取得以下重要的创新性发现：1）PGI2除作用IP、TP外，还作用于EP3 (原PGE2的血管收缩性受体)；因此在一些血管如腹主动脉，由于同时激活的TP及EP3所诱发的血管收缩活动大于其激活IP诱发的血管舒张作用，导致在该血管PGI2诱发强烈的血管收缩作用，2）通过动脉粥样硬化模型发现：a）该疾病状况下内皮PGI2合成仍由COX-1介导并可起着内皮源性收缩因子的作用，但在斑块病变部位，COX-2部分PGI2合成和血管收缩；b）TP受体基因敲除虽能减轻动脉粥样硬化的发生和改善斑块病变部位的内皮功能，且在此情况下进一步拮抗EP3受体可消除内皮依赖性收缩，导致PGI2诱发血管舒张补偿部分因NO缺失导致的内皮舒张障碍，3) PGF2a（特异性在兔脑血管内皮与PGI2一同合成）主要通过激活TP和/或EP3诱发血管收缩和加压反应，而且在TP/EP3双敲后PGF2a诱发对拮抗FP（原PGF2a受体）敏感的降压反应。. 本项目发表标注SCI论文9篇，在关于内皮PGI2的血管调控机制、动脉粥样硬化内皮功能失调的治疗方面提出了新的观点和看法。另外，我们发PGF2a升压反应的新机制。由于该前列腺素在脑内大量产生，我们将对PGF2a尤其是该前列腺素在TP/EP双敲情况下诱发的降压反应进行进一步深入研究，以确定该反应的产生机制及病理生理意义。本项目毕业硕士研究生4人，博士毕业生2人。