缺氧细胞MAP4磷酸化和微管解聚的机制研究

缺氧参与多种疾病的病理生理过程。微管是细胞骨架的重要组成部分，缺氧早期（30 min内）微管解聚,引发并加重心肌细胞损伤，但解聚原因尚不清楚。微管相关蛋白4（MAP4）与微管蛋白结合后稳定微管，本项目组前期研究证实心肌细胞缺氧后（1 h内）MAP4表达无显著变化，但心梗大鼠心肌中MAP4磷酸化显著增加。鉴于磷酸化是调节MAP4活性的重要机制，结合缺氧激活多种激酶，其中p38/MAPK等可以使MAP4磷酸化改变的研究进展，提出"缺氧时p38/MAPK等激酶激活使MAP4磷酸化而失活，其稳定微管能力下降导致微管解聚"的假设。本研究拟检测缺氧时心肌细胞MAP4磷酸化的变化；构建MAP4持续磷酸化细胞模型，研究MAP4磷酸化对微管的作用；阐明缺氧时调节MAP4磷酸化和微管结构的激酶通路，为揭示缺氧时微管动态平衡调控机制提供新的分子理论基础，并为临床上干预缺氧相关疾病提供新思路和靶点。

本研究的内容已全部按计划完成。本研究证实并阐明了缺氧激活p38/MAPK激酶，导致微管相关蛋白MAP4（Ser 768）磷酸化增加、活性降低，微管去稳蛋白Op18（Ser 16）磷酸化减少、活性增加，二者协同作用引起微管结构破坏和解聚增加。抑制缺氧细胞p38/MAPK激活可稳定微管结构，提高细胞活力。这种现象和调控机制在心肌细胞和HeLa细胞中具有普遍意义。.根据本课题研究内容已发表SCI论文一篇，培养博士研究生一名，并获得重庆市优秀博士论文、第三军医大学优秀博士论文。