提高药物水溶性导向的可控自组装研究

药物的水溶性是影响药物吸收和药效的关键因素。本课题以提高药物水溶性为导向，选择若干个难溶的药物，根据药物分子中含有的能够形成分子间作用力的官能团，选择合适的共晶试剂通过自组装策略设计合成一系列药物共晶，获得其晶体结构，探讨药物分子与共晶试剂间通过分子间作用力发生自组装的方式和规律，发展新的药物分子-共晶试剂之间的自组装基元。同时，研究药物共晶化合物的水溶性和生物利用度等性能，从分子水平上系统深入地探讨自组装体系（即药物共晶）的结构与水溶性和生物利用度等性能的关系，总结不同共晶试剂对药物分子水溶性和生物利用度的影响规律，并逐步实现高水溶性和高生物利用度药物共晶的定向合成。该项研究属于化学与生物、药学的交叉学科，研究结果不但可以发现新的药物分子和共晶试剂之间的自组装基元，而且可以提高药物的水溶性和药效，研究内容具有重要的理论意义和实用价值。

本项目经过3年的研究取得以下主要成果：针对阿戈美拉汀、非那吡啶、甲苯咪唑、6-巯基嘌呤、来那度胺、曲尼司特、氨苯蝶啶,5-氟尿嘧啶等难溶性上市药物，根据上述药物分子中含有的能够形成分子间作用力的官能团，选择了系列能够与药物分子形成氢键的共晶试剂，通过自组装策略设计合成一系列药物共晶，获得了系列药物共晶的晶体结构，发展了若干新的药物分子-共晶试剂之间氢键超分子合成子。同时，研究了药物共晶化合物的溶解度、特性溶出速率、稳定性和生物利用度等性能与药物共晶结构之间的构效关系，研究发现药物分子与共晶试剂之间的溶解度差别越大，形成共晶的几率越小。此外，水溶性较好的共晶试剂与难溶性药物形成共晶后，其水溶性和生物利用度增加的几率较大，即共晶试剂的水溶性与药物共晶的水溶性及生物利用度正相关。此外，还通过形成药物共晶改善了部分渗透性和稳定性较差的药物的渗透性和稳定性。部分药物共晶具有较好的开发价值。. 该项目执行期间在Cryst. Growth. Des.，CrystEngComm, Mol. Pharm.等国际学术刊物上发表论文27篇，其中影响因子大于3.0的论文25篇，获授权中国发明专利11项，公开3项。获国家自然科学二等奖二项（排名第3和第5），三年来在国际学术会议上作邀请报告10次。