UCP2调节脂肪酸代谢参与急性肾损伤慢性化的作用及其机制

Chronic progression of acute kidney injury (AKI) results in subsequent chronic kidney disease (CKD). However, the mechanism remains unknown. Fatty acid metabolism in mitochondria is the major energy source of renal tissue. Defective fatty acid oxidation (FAO) after AKI causes renal tubular epithelial cells phenotype transition and renal fibrosis development. Mitochondrial uncoupling protein 2 (UCP2) regulates FAO. In this study, the role of UCP2-regulated fatty acid metabolism in chronic progression of AKI to subsequent CKD will be investigated. Ischemia/reperfusion injury will be applied to construct the mouse model of AKI-to-CKD. Expression levels of UCP2 in injured kidneys will be detected. The effects of UCP2 deletion/upregulation on renal fibrosis after AKI will be determined. Meanwhile, the effect of UCP2 on FAO in tubular epithelial cells will be examined. The aims of this study are to determine whether UCP2 is a key regulator for the progression of AKI-to-CKD, whether FAO in tubular epithelial cells is regulated by UCP2 and whether UCP2 may become the therapeutic target to prevent renal fibrosis development after AKI. Our study will probably reveal the molecular mechanism of chronic progression of AKI and provide theoretical basis for novel therapeutic strategies.

急性肾损伤的慢性化已成为慢性肾脏病的重要病因，但其机制不清。线粒体的脂肪酸氧化是肾组织最主要的能量代谢方式，急性肾损伤导致的脂肪酸代谢异常在介导肾小管上皮细胞表型转化及肾纤维化中发挥关键作用。线粒体解偶联蛋白2(UCP2)具有调节脂肪酸氧化的功能。本研究探讨UCP2调节脂肪酸代谢在急性肾损伤慢性化中的作用。利用缺血再灌注建立急性肾损伤慢性化动物模型，观察病变肾组织中UCP2蛋白的表达和变化，在比较特异性UCP2基因缺失或高表达UCP2对急性肾损伤慢性化作用的同时，探讨UCP2调节的脂肪酸氧化对病变的影响及其可能的机制。本研究试图阐明UCP2是否是急性肾损伤慢性化过程中关键的调节蛋白，并明确肾小管上皮细胞的脂肪酸氧化是否受到UCP2蛋白调控，探讨UCP2蛋白能否成为治疗急性肾损伤慢性化的靶蛋白。因此，本研究将有助于人们从分子水平认识急性肾损伤慢性化的机制，为未来设计新的治疗方案提供理论依据。

急性肾损伤导致的脂肪酸代谢异常在介导其慢性化过程中肾小管上皮细胞表型转化及肾纤维化的关键因素。由于线粒体解偶联蛋白2(UCP2)具有调节脂肪酸氧化的功能，因而可能是调节急性肾损伤慢性化中的作用关键因子。本研究利用缺血再灌注(IR)建立急性肾损伤慢性化动物模型，观察病变肾组织中UCP2蛋白的表达和变化，在比较特异性UCP2基因缺失或高表达UCP2对急性肾损伤慢性化作用的同时，探讨UCP2调节的脂肪酸氧化对病变的影响及其可能的机制。结果显示：1.在IR的急性期和慢性期，肾组织中UCP2的蛋白表达均显著增高。2.发现UCP2调节肾小管的氧含量，进而通过PHD/HIF-1α通路调节脂肪酸氧化，引起脂滴沉积，并导致肾小管合成细胞外基质增多和小管间质纤维化。3.UCP2调节线粒体膜电位，进而通过线粒体自噬，细胞自噬等调节肾小管上皮细胞的存活，并导致肾小管损伤。4.UCP2和脂代谢与肾活检组织的间质纤维化程度相关，因而可能用于临床评估患者肾小管间质纤维化程度和肾功能。5.UCP2可能作为临床治疗急性肾损伤慢性化的新靶点。综上所述，本研究有助于人们从分子水平认识急性肾损伤慢性化的机制，为未来设计新的治疗方案提供理论依据。