PI3K信号通路对SR-BI在HepG2肝细胞动态转移及HDL 脂蛋白摄取的调节

研究表明血浆中高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平与动脉粥样硬化的发病呈负相关，如何提高HDL-C水平降低其他心血管危险因素成为人们越来越感兴趣的治疗目标，HDL主要通过增加胆固醇逆转运(RCT)起到起到抗动脉粥样硬化的作用。HDL B族I型清道夫受体(SR-BI)在RCT过程中起关键作用，磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）主要通过参与细胞膜的转运调节而激活下游信号通路，但是PI3K 的激活是否影响了SR-BI 介导的 HDL 脂蛋白的摄取及 SR-BI 的功能和转运尚不清楚，本研究拟构建含SR-BI基因重组腺相关病毒rAAV2/1-SR-BI-IRES-EGFP载体，转染人HepG2肝细胞，探讨PI3K信号通路对SR-BI在肝细胞的动态转移及HDL-C脂蛋白摄取的调节。

研究表明血浆中高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平与动脉粥样硬化的发病呈负相关，如何提高HDL-C水平降低其他心血管危险因素成为人们越来越感兴趣的治疗目标，HDL主要通过增加胆固醇逆转运(RCT)起到起到抗动脉粥样硬化的作用。HDL B族I型清道夫受体(SR-BI)在RCT过程中起关键作用，磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）主要通过参与细胞膜的转运调节而激活下游信号通路，但是PI3K 的激活是否影响了SR-BI 介导的 HDL 脂蛋白的摄取及 SR-BI 的功能和转运尚不清。同时我们增加了以下研究内容：（1）由于胆固醇转运调节机制的复杂性，比如其他参与胆固醇转运的受体（ABCG1,ABCA1）是否也参与到其中，我们同时对ABCG1,ABCA1也做了相关研究。（2）炎症参与动脉粥样硬化（AS）的形成，因此我们进一步探讨了炎症状态下的HDL功能受损机制。单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）作为炎症始动因子在AS的形成中具有独立的作用，同时已有研究表明MCP-1可引起肝细胞胆固醇沉积，但是MCP-1是否影响HDL介导的胆固醇流出尚不清楚； PI3K信号通路是否参与了MCP-1引起的HDL胆固醇逆转运功能改变国内外未见报道。因此，在完成研究计划的基础上，我们同时探讨了MCP-1对 SR-BI、ABCA1、ABCG1在肝细胞表面转移及HDL介导的胆固醇流出的影响及PI3K信号通路的调节，探讨HDL功能受损的分子机制，为HDL研究提供新思路。.本研究发现本课题发现PI3K信号通路对HepG2细胞表面SR-BI, ABCG1,ABCA1表达的翻译后水平的调剂机制及其对胆固醇流出的影响，同时发现MCP-1可在翻译后水平通过PI3K/Akt通路对HepG2细胞表面ABCA1、ABCG1和SR-BI的调控作用及对胆固醇流出受损的影响。其结果对HDL功能受损的新机制并探讨炎症致动脉粥样硬化具有一定意义。.目前已发表了基于该基金资助的核心期刊论著1篇及2篇SCI文章，该成果极大地鼓舞我们进一步探索HDL代谢，也参与了国内外多个相关会议，促进大家的交流合作，并对未来HDL代谢的研究热点有了更好的把握。