基于海藻酸的智能响应性磁共振成像纳米探针的构建及肿瘤诊疗研究

Tumor theranostics is one of most exciting fields of nanotechnology. By integrating imaging techniques with therapies, a nano-sized agent could simultaneously achieve noble tumor diagnosis and therapies. Magnetic resonance imaging (MRI) is one of the important techniques to reveal tumor location and sizes. But it is still challenging for the definite diagnosis of malignant or benign tumors barely from the direct observation of MRI tests. This project is carried out to develop smart nanoprobes based on alginate. Cu(II) and Mo(V) is designed as the doping ions, and once encountering the tumor microenvironment, metal ions experience changes in electronic structure. The vanishing or booming increase in the number of unpaired electrons gives the possibility to distinguish malignant tumors from normal tissues with changeable relaxation rate, thus exhibiting the capability of smart tumor diagnosis. Further combining the toxicity of metal ions, the nanoprobes could perform chemotherapy in a controlled manner, and accomplish smart tumor theranostics with good biosecurity. This project is designed to improve the treating efficacy and reduce patients’ suffering by developing smart nanoprobes for early and visualized diagnosis of tumor. This project may exhibit potentials in establishing novel diagnostic and therapeutic methodologies.

磁共振成像是一项重要的影像技术，可以辅助肿瘤诊断。但基于影像技术只能对肿瘤进行定位或半定性的形貌分析，尚不能完成对恶性肿瘤的直接诊断,特别是早期小尺寸的肿瘤。本项目将使用具有良好生物兼容性的海藻酸负载金属离子Cu(II)和Mo(V)，分别制备含Cu(II)和Mo(V)的纳米尺寸的磁共振成像探针；利用肿瘤微环境刺激纳米探针，诱导纳米探针的弛豫时间和磁共振成像信号产生智能响应，实现对恶性肿瘤的智能识别和可视化诊断；利用肿瘤微环境刺激金属离子在肿瘤区域局部释放，获得化疗效果，由此实现海藻酸基纳米探针的智能肿瘤诊断和治疗。本项目的开展可以实现对早期小尺寸恶性肿瘤的智能识别和可视化诊断，可以提高肿瘤治疗的时效性，降低病患的痛苦和经济负担，推动新的诊疗方法学的建立，具有很重要的科学意义和应用价值。

恶性肿瘤，具有治愈困难、复发率高、易转移等特点，已经成为威胁人类健康的第一杀手。纳米技术的发展推动着肿瘤诊疗技术发生着巨大的革新，其中对于高性能诊疗一体化纳米探针的研究具有重要的学术价值和科学意义。本项目针对简单易得的金属离子不能直接用于肿瘤诊疗的问题，通过金属离子配位络合的策略，开发了多种金属离子/聚合物纳米探针，由此将纳米探针的弛豫率提高到大于4mM-1s-1，与临床使用的钆试剂性能相当；这种策略降低了金属离子在活体环境中的反应活性，提高纳米探针的生物安全性，纳米探针可以通过静脉等渠道进入活体，通过血液循环运送至肿瘤区域用于实现肿瘤磁共振成像的可视化诊断和治疗。本项目还用了不同的修饰策略改性纳米探针，如聚乙二醇、柠檬酸钠、癌细胞膜等，通过修饰改性，纳米探针在血液循环中的半衰期可以延长到6-11小时，大幅提高肿瘤的摄取效率，最高可达11.5%ID/g，以此提高纳米探针对肿瘤的诊疗效果。经过本项目的研究，我们总结了如下重要结论：1）延长纳米探针在血液中的浓度衰减时间是提高肿瘤摄取效率的基础，更可以为靶向功能组分的性能发挥提供了基础；通过设计可变表面电性策略识别肿瘤微环境，提高了纳米探针的智能性，可以增强纳米探针在肿瘤区域的被动富集，提高诊疗效果；对肿瘤微环境响应性聚集的策略与贵金属表面等离子体共振原理结合，为纳米探针带来了新型智能行为的特性，实现了纳米探针进入肿瘤区域后近红外光热性能由沉默到激活的改变，该性能将肿瘤光热治疗方法由仅限于局部应用扩展为系统治疗方法。以上研究结果对本领域内构建新型肿瘤诊疗纳米探针、开发新型诊疗方法学、提高肿瘤诊疗效率、实现智能肿瘤诊疗等方面提供了理论依据和初步的科研实践，这些纳米探针的开发也对解决肿瘤转移、复发和耐药性等问题提供了新的思路。