乳腺癌转移相关FAP分子的靶向多模态成像及siRNA基因沉默诊疗一体化研究

Fibroblast activation protein (FAP) is specifically and highly expressed on the surface of stroma cells in breast cancer, which plays an important role in tumor progression and metastasis. However, the early diagnosis and effective intervention regarding FAP are still lacking, which is in urgent need of innovative molecular imaging methods to facilitate accurate diagnose and targeted therapy. Small interfering RNA (siRNA) gene silencing technology can specifically, efficiently and accurately silence the target gene expression and has been widely used in the field of malignant tumor treatment, which brings new opportunities for FAP targeted therapy in breast cancer. The aim of this study is to construct a multi-functional theranostic imaging probe with FAP targeting and siRNA delivery profiles using the siRNA targeted delivery system our team has synthesized before, with which to achieve the dynamic monitoring of FAP expression by MR/NIR imaging in vivo, and the targeted delivery of siRNA-FAP gene silencing in breast cancer, thus providing a novel idea for the mechanism exploring and the precise theranostics in breast cancer metastasis.

成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein, FAP）特异性高表达于乳腺癌基质细胞表面，在乳腺癌的进展和早期转移中发挥关键作用，但目前尚缺乏有效的FAP早期诊断及干预治疗方法，迫切需要新颖的分子影像学方法对其准确诊断和靶向治疗。小干扰RNA（small interfering RNA, siRNA）基因沉默技术能够特异性、高效准确沉默目标基因的表达，已被广泛应用于恶性肿瘤治疗领域，为乳腺癌FAP分子的靶向治疗带来了新的契机。本项目以研究团队前期合成的siRNA靶向递送纳米载体系统为平台，拟构建FAP靶向性、荷载siRNA的多功能诊疗一体化分子影像探针，通过MR/NIR双模态成像在分子水平活体、动态监测乳腺癌内FAP的表达，并靶向递送siRNA-FAP进行基因沉默干预治疗，为乳腺癌转移的机制研究、精准诊疗和诊疗一体化提供崭新的思路。

肿瘤微环境与乳腺癌的转移和预后不良有关。通常，肿瘤微环境由肿瘤相关成纤维细胞（cancer associated fibroblasts, CAFs）、免疫细胞、肿瘤血管系统、细胞外基质和其他异常生理环境（如酸性微环境和缺氧微环境）组成。目前一致认为，肿瘤微环境是一个动态且复杂的过程，其中肿瘤微环境的不同组成部分并非不相关，而是可能相互影响的。在肿瘤微环境的不同组成部分中，CAFs及其表面标志物如成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein, FAP）、缺氧和酸性pH值被认为是三阴性乳腺癌（Triple negative breast cancer, TNBC）发展的关键因素，但分子层面、细胞水平的活体、动态评估是现阶段研究的关键和难点，并且它们之间是否存在内在关联仍不完全清楚，这可能是由于缺乏实时、原位、动态检测它们的方法。本项目构建了FAP靶向性分子影像探针，通过MR/NIR成像在分子水平活体、动态监测乳腺癌内FAP的表达，不仅可用于乳腺癌肿瘤微环境FAP的在体、可视化研究，对于其他肿瘤模型的FAP分子成像同样适用，为乳腺癌转移的机制研究和精准诊疗提供崭新的思路。在此基础上，我们利用活体成像策略通过光学成像等分子影像学方法，在TNBC原位小鼠模型中可视化酸性pH值和肿瘤缺氧，并通过相关分析进一步表征肿瘤微环境各组成部分之间的关联。下一步计划研究乳腺癌酸性微环境、缺氧微环境及免疫微环境对TNBC进展转移的影响，并合成光热/光动力联合免疫调控治疗的诊疗一体化纳米胶束，进一步研究肿瘤微环境作用机制，为乳腺癌微环境靶向诊疗提供新型高分子纳米平台。