Nur77在介导HBx和TNFa协同促进肝癌中的新型作用机制

Nur77, an orphan nuclear receptor, can quickly respond to various stress stimuli. It is demonstrated that Nur77 is elevated in a number of different tumors. HBx plays critical roles in the development of hepatocellular carcinoma (HCC). TNFa, largely produced in the tumor microenvironment, is a key factor for tumor-associated inflammatory response and confers to tumor aggressive behavior. HBx and TNFa can synergistically impact on the growth of HCC with unknown mechanism. Our preliminory results have shown that HBx can directly interact with Nur77, which can be regulated by GSK-3b. Based on it, we will further investigate the survival action and regulation of Nur77 by HBx and TNFa, and explore the mechanism of "survival and death" switch by Nur77 when targeted by certain compounds. This study is thus expected to disclose the signaling interplay of HBx, TNFa and Nur77 in HCC, to identify new therapeutic targets, and to provide theoretical basis for developing new anticancer strategies.

Nur77是一种孤儿核受体，它能够对细胞应激作出快速应答反应，在许多肿瘤中高表达。肝癌中HBx是一种关键的致癌蛋白，肿瘤中大量的TNFa是维持肿瘤微环境炎症反应和肿瘤细胞恶性进展的关键调控者，二者在肝癌的发生发展中具有显著的协同作用，但其调控机制仍不清楚。我们前期发现，HBx可以与Nur77直接相互作用，HBx诱导GSK-3b活性可调控二者的相互作用。本项目将在此基础上，重点研究Nur77在HBx和TNFa系统中的生存机制和信号转导，并利用Nur77调控化合物，研究其生存与死亡的转换机制，阐述HBx、TNFa和Nur77在肝癌中的交互作用和信号转导，以揭示肝癌新的发病机制，鉴定新药物靶标，并为发展新的肝癌防治方法提供理论依据。

Nur77是核受体超家族中的一个孤儿成员，属于早期基因，具有生存和死亡双重功能。Nur77表达和调控的异常与肿瘤的发生发展有关，系统研究Nur77在肿瘤中的作用和药物靶点价值具有重要的临床意义。本研究取得以下主要成果：1）揭示了Nur77是HBx的直接靶蛋白，发现Nur77表达是HBx促癌作用的关键介导因子，并鉴定了HBx与Nur77相互作用的结构域；2）揭示了Nur77在HBx和TNFa协同促癌作用中起关键作用，发现TNFa可诱导p65和Nur77相互作用，HBx表达可增强这种相互作用，三者在TNFa的作用下，形成三重复合物，Nur77介导了TNFa和HBx的交互作用；3）鉴定了Nur77的靶基因Integrin b1、Vimentin和MMP2，并着重阐述了Nur77- Integrin b1在TNFa和HBx协同促癌中的作用机制；4）临床样品分析表明，肝癌的恶性程度与Nur77、HBx、Integrin b1过表达有密切关系；5）发现了一些能够靶向Nur77的先导化合物，包括紫草素衍生物SK07、视黄醇衍生物ADA和吲哚类化合物GC-12，在动物水平上研究了ADA的抗癌作用，该化合物对HBx过表达的肿瘤仍有效，由于HBx被认为是抗癌药物耐药的重要原因，ADA及其衍生物将可能具有潜在的应用价值。因而，本项目系统阐述了Nur77在HBx和TNFα协同促癌中的作用和新的机制，揭示了Nur77是肝癌中一个有效的药物靶点。