高糖诱导的GMRP1激活内质网应激CHOP信号通路在睡眠障碍相关糖尿病心肌细胞损伤的机制研究

Diabetic cardiomyopathy (DCM) is one of the important cardiovascular complications of diabetes, posing a serious threat to the health of patients, which is the important cause of heart failure and sudden death of diabetic patients, and sleep disorder is one of the reasons for the onset of diabetic cardiomyopathy. Previous studies have found that sleep deprivation can induce rat diabetic cardiomyopathy, and cause myocardial tissue apoptosis. And clinical test showed that abnormal level of Glucose metabolism-related protein 1 (GMRP1) was detected in the serum of diabetes cardiomyopathy patients. On the basis of these studies, our project intends to use the model of sleep-disordered diabetic cardiomyopathy of rats to simulate myocardial injury of diabetic cardiomyopathy under the condition of sleep disorder stress, to study the role and mechanism of GMRP1 and CHOP signaling pathway myocardial cell injury caused by sleep-disordered diabetic cardiomyopathy. The research results will help to reduce the risk of sleep-disordered diabetic cardiomyopathy, and provide new ideas for the treatment of diabetic cardiomyopathy.

糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy, DCM)是糖尿病的重要心血管并发症之一，对病人的健康构成了严重的威胁，是引起糖尿病患者心衰及猝死的重要原因，而睡眠障碍则是糖尿病心肌病发作的原因之一。前期研究发现睡眠剥夺可诱导大鼠糖尿病心肌病，引起心肌组织凋亡，并且临床检测显示糖尿病心肌病患者血清糖代谢相关蛋白1（Glucose metabolism-related protein 1，GMRP1）水平表达异常。在这些研究的基础上，本项目拟采用我们既往建立的睡眠障碍性糖尿病心肌病大鼠模型，模拟睡眠障碍应激条件下糖尿病心肌病心肌损伤，研究GMRP1和内质网应激CHOP信号通路在睡眠障碍性糖尿病心肌病心肌细胞损伤中的作用及其机制。研究成果将有助于降低睡眠障碍性糖尿病心肌病的发病率，并为糖尿病心肌病的治疗提供新的思路。

糖尿病冠心病(DM-CHD)对世界构成重大威胁。新近发现的T细胞亚群Th9细胞及其相关细胞因子白细胞介素-9(IL-9)在糖尿病和动脉粥样硬化的发病机制中起着重要作用。产生IL-9的辅助性T细胞(Th9)是与各种炎症性疾病相关的CD4+T细胞的一个亚群。然而，IL-9或Th9细胞在糖尿病冠心病(DM-CHD)中的作用尚不清楚。在此，我们旨在分析糖尿病-冠心病患者和大鼠Th9细胞比例和Th9相关细胞因子的变化。用流式细胞仪检测人/大鼠外周血中Th9细胞(IL-9+CD4+T细胞)的比例。采用定量逆转录聚合酶链反应(qRT-PCR)检测人/大鼠PBMC和大鼠心脏组织中Th9相关细胞因子(IL-9)和关键转录因子(PU.1)的mRNA水平。ELISA法和Western blot法检测血清和大鼠心脏组织中IL-9和PU.1的蛋白水平。结果，糖尿病-冠心病患者和大鼠的Th9细胞比例显著增加，同时IL-9和PU.1水平也较高。Th9细胞可能在DM-CHD的发病机制中起重要作用。B淋巴细胞诱导成熟蛋白1(Blimp-1)在过敏性哮喘中对Th9的发育具有负性调节作用，但其在DM-CHD中的作用尚不清楚。因此，随后探讨Blimp-1在DM-CHD中的作用，并阐明其机制是否与调节Th9细胞分化有关。结果显示，DM-CHD患者血清Blimp-1mRNA水平降低，Th9细胞(IL-9+CD4+T细胞)比例和血清Th9相关IL-9水平升高。DM-CHD患者血清Blimp-1mRNA水平与IL-9水平呈负相关。重要的是，表达Blimp-1(LV-Blimp-1)的慢病毒可显著抑制Th9细胞分化，减轻DM-CHD模型大鼠主动脉和冠状动脉粥样硬化病变的严重程度、血脂异常、炎症、血管内皮功能障碍和氧化应激。总之，Blimp-1对DM-CHD大鼠具有保护作用，其机制可能与抑制Th9细胞分化有关。