肿瘤相关巨噬细胞分泌细胞因子激活mTOR通路与拉帕替尼耐药的机制研究

Lapatinib, a small molecules targeting inhibitor, is the most important treatment of HER2 positive advanced breast cancer, however Lapatinib resistance is very common. In preliminary experiments，we found tumor associated macrophages (TAMs) had relationship with poor response to lapatinib treatment in animal models. In vitro studies we demonstrated that the mechanism was CCL18 secreted by TAMs bypass the PI3K/AKT and MAPK/ERK pathway, and directly activated mTOR pathway. In addition, in the clinical specimens we found that TAMs infiltration had negative correlation with Lapatinib treatment effect. This study intends to further explore the molecular mechanism, and is used to predict the resistant patients with reasonable countermeasures provided.

拉帕替尼（Lapatinib）是治疗HER2阳性复发转移性乳腺癌最重要的小分子靶向抑制剂，但Lapatinib耐药非常常见。我们前期通过动物模型发现肿瘤相关巨噬细胞（ Tumor associated macrophages ，TAMs）同Lapatinib耐药明显相关。之后体外实验发现耐药机制是通过TAMs分泌的趋化因子受体18（Chemokine (C–C motif) ligand 18， CCL18），其绕过PI3K/AKT和MAPK/ERK通路，而旁路激活mTOR通路促进耐药的发生。另外我们预实验在临床标本中也发现TAMs浸润与患者Lapatinib治疗效果负相关。本研究拟进一步探索其深入分子机制，并用于预测可能耐药的病人，同时提出应对措施，更有的放矢的完善Lapatinib耐药后的治疗。

乳腺组织本身含有大量脂肪干细胞。相当一部分乳腺癌患者术后乳房中依然含有大量的脂肪干细胞并有部分患者行脂肪重建。既往对脂肪干细胞的研究多集中在对肿瘤细胞本身。并且很多研究文献得出的结论脂肪干细胞对于乳腺癌的影响是相互矛盾的。根据临床试验大样本数据分析得知，即使很小的乳腺癌，单纯行保乳术依然有一定的复发率，意味着仍有未可知因素影响乳腺癌的复发。本研究从数据库样本分析，对数据库中1000+例乳腺癌患者中分析得出免疫微环境中CD8+T细胞同脂肪干细胞存在相互作用，而作用节点在PD-1/PD-L1信号通路上。证明了脂肪干细胞通过上调CD8+T细胞表面的PD-1表达，从而影响肿瘤免疫微环境中的免疫抑制，影响了乳腺癌的预后。因此对于保乳术后的患者，更推荐应用PD-1/PD-L1抑制剂来改善患者预后。