HEATR3/c-Myc反馈环参与鼻咽癌发生发展的功能及机制研究

HEATR3 functions as a potential tumor suppressor in nasopharyngeal carcinoma (NPC), yet its functional role and mechanism remains unclear. In our previous work, we found that HEATR3 is significantly downregulated in NPC patients, and c-Myc could negatively regulate its transcription and expression. Meanwhile, HEATR3 overexpression significantly inhibits NPC cell proliferation. Further studies revealed that HEATR3 interacts with c-Myc protein and blocks c-Myc nuclear translocation. Therefore, in order to further explore the function and mechanism of HEATR3/c-Myc feedback loop involved in NPC initiation and progression, this project intends to further clarify the functional role of HEATR3 in the malignant phenotype of NPC; determine the underlying mechanism of c-Myc involved in the regulation of HEATR3 expression and HEATR3-targeted inhibition of c-Myc nuclear translocation; mine the downstream molecular network co-regulated by HEATR3 and c-Myc, and clarify the network regulatory mechanism of HEATR3/c-Myc feedback loop involved in NPC progression; Finally, illustrate the clinical significance of HEATR3/c-Myc feedback loop in NPC patients, providing theoretical basis and potential targets for elucidating the molecular pathogenesis and clinical diagnosis and treatment of NPC.

HEATR3作为潜在抑癌基因，其参与鼻咽癌发生发展的功能机制目前仍不明确。前期我们发现HEATR3在鼻咽癌患者中显著低表达，而c-Myc能够负性调控HEATR3的转录和表达过程；同时，HEATR3过表达能够显著抑制鼻咽癌细胞增殖过程。进一步研究发现HEATR3与c-Myc间存在蛋白交互作用并抑制c-Myc核易位。因此，为深入探讨HEATR3/c-Myc参与鼻咽癌发生发展过程的反馈调节功能及机制，本课题拟进一步明确HEATR3在鼻咽癌恶性表型中的作用；确定c-Myc参与HEATR3表达调控过程以及HEATR3靶向抑制c-Myc核易位的作用机制；挖掘HEATR3及c-Myc共同调控的下游分子网络，明确HEATR3/c-Myc反馈环参与鼻咽癌发生发展的分子网络调控机制；最后，明确HEATR3/c-Myc反馈环在鼻咽癌患者中的临床意义，为阐明鼻咽癌分子发病机制及临床诊治等提供理论依据和潜在靶点。

HEATR3基因定位于染色体16q12.1区域，是ARMH（Armadillo like helical domain containing）家族的一个蛋白编码基因，前期我们通过全基因组关联分析（Genome-Wide Association Study, GWAS），证实染色体16q12.1为恶性肿瘤发生发展密切相关的重要遗传易感区域，该区域内包含多个目前已经被证实的肿瘤发生发展密切相关的关键基因，然而HEATR3在恶性肿瘤发生发展过程中的功能角色目前仍未见报道。. 因此，我们首先明确了HEATR3在不同类型肿瘤组织和细胞中的表达水平及模式，以及HEATR3在泛癌种中的表达模式及其与患者临床病理分期及生存预后等的相关性；构建HEATR3过表达及基因敲除细胞模型，检测其对肿瘤细胞恶性生物学行为的影响；确定c-Myc参与HEATR3表达调控的转录机制，并分别从体内和体外水平检测HEATR3/c-Myc间的蛋白互作，明确HEATR3/c-Myc间的反馈调控机制；分别构建体外2D和3D细胞培养和共培养模型，利用高通量多组学手段检测HEATR3参与肿瘤发生发展的分子网络及蛋白互作调控机制；最后，筛选抗肿瘤治疗靶向药物明确靶向HEATR3/c-Myc反馈环抑制恶性肿瘤生长的潜在抗肿瘤治疗策略。. 基于本课题的研究，我们证实HEATR3是一个泛表达的功能双重性分子，但其在绝大多数恶性肿瘤中均异常活化；c-Myc作为一个重要的促癌性转录因子，其能够直接参与HEATR3基因的转录调控过程，而HEATR3作为一个多功能的蛋白因子，其与c-Myc蛋白间存在直接的交互作用，并参与c-Myc下游靶基因的表达调控过程，并于c-Myc蛋白形成一个正反馈调控环；此外，HEATR3通过蛋白互作能够参与RNA聚合酶I复合体的形成，从而直接参与核糖体的生物合成过程；同时，HEATR3的异常活化能够增强肿瘤细胞对小分子抑制剂CX-5461的抗肿瘤敏感性。因此，在泛癌种治疗过程中，靶向HEATR3/c-Myc反馈环并诱导核糖体应激为恶性肿瘤患者的抗肿瘤靶向治疗提供了极具发展潜力的新策略。