酶靶向盐霉素-紫杉烷纳米粒子的构建及其对胃癌干细胞抑制作用的评价

同时有效抑制肿瘤组织中的干细胞（CSC）和非干细胞（非CSC），是提高肿瘤治疗效果的新策略。申请人在前期成功构建了明胶酶（又称MMP2/9，IV型胶原酶）靶向纳米载体并已获得国家发明专利的基础上，以最新研究发现盐霉素强烈抑制CSC活性为依据，构建具有明胶酶靶向并同时抑制CSC及非CSC的盐霉素+紫杉烷纳米粒子，以期在抑制肿瘤生长的同时的阻止复发和转移。通过纳米沉淀法制备双药纳米粒子，优化实验条件，研究纳米粒子的理化性质；并构建我国常见肿瘤：胃癌的荷瘤鼠模型；设计不同的给药方案，静脉注射载药粒子，观察肿瘤生长的动态变化，肿瘤的复发和转移情况，测定CSC的活性，明确酶靶向纳米双药投递系统对胃癌干细胞的抑制作用，评价其在胃癌靶向治疗中的应用价值，为我国潜在自主知识产权的新型靶向载体药物的研制提供新的思路，也为靶向载体药物向临床应用过渡提供科学依据。

本课题是申请人基于前期自主合成的具有明胶酶智能型靶向性及高生物相容性纳米粒子而设计。合成了盐霉素-紫杉烷复合型纳米粒子，用于进展期胃癌的治疗。该纳米粒子具有以下特点：1、明胶酶靶向及肿瘤干细胞靶向，提高肿瘤组织局部药物浓度，靶向杀伤肿瘤干细胞；2、共同投递肿瘤干细胞抑制剂及化疗药物，同时抑制肿瘤组织中的干细胞成分及非干细胞成分;3、减少盐霉素及化疗药物的毒性。经过三年的研究，我们按期完成了本基金的计划，成功构建了复合型纳米粒子，优化参数，建立了成熟的合成工艺，并通过实验证明：.1、.复合型纳米粒子可成功靶向投递药物至肿瘤组织.2、.双药纳米粒子较双药裸药具有更优越的抗肿瘤效果.3、.双药纳米粒子显著降低了裸药，特别是盐霉素的毒性.4、.双药纳米粒子对于肿瘤干细胞具有更强烈的抑制作用，疗效维持时间长于裸药。.目前为止，在本课题的资助下，共发表SCI论文8篇，其中，3篇为影响因子大于5.0的高质量论文，最高影响因子为8.3分（Biomatierials）。7篇SCI论文均由课题负责人积极参与，其中，1篇为唯一第一作者，2篇为共同第一作者，1篇为通讯作者。发表中文核心期刊论文6篇，其中，项目负责人有4篇为第一作者。参加国际学术会议2次，国内学术会议多次，作大会发言并获奖1次。在本课题部分资助下，2012-2014年度，共有4名博士（均从事纳米载体相关研究）毕业，2名硕士毕业。本课题的实验结果令人振奋，也积累了良好的工作基础，2012-2014年度，在本课题的支持下，负责人所在团队又成功申请了2项与此相关的国家自然科学基金项目。其中，2014年，课题负责人在本课题的基础上，成功申请了国家自然科学基金面上项目（81472216），主要内容即为该课题的延续，实现了青年-面上过渡，体现了该课题的可持续发展性。