肿瘤酶靶向及高穿透性纳米粒子/温敏凝胶"一体双相"系统对胃癌腹腔转移的疗效评价

Peritoneal metastasis is the most important prognostic factor in gastric cancer patients. Recently, intraperitoneal chemotherapy (IPC) has become the mainstream of treatment of gastric cancer with peritoneal metastasis and to improve the effectiveness of IP chemotherapy is clinincally urgently needed. Based on the previous nantional science foundation, we established polyethylene glycol (PEG)-poly (ε-caprolactone) (PCL)-gelatinase-responsive salinomycin-docetaxel nanoparticles to simultaneously inhibit cancer stem cell (CSC) and non-CSC cancer cells. In the current work, we plan to establish the gelatinase-responsive and tumor-penetrating "double phase"nanocomplex for IPC of gastric cancer. This nanocomplex composes of PEG-PCL gelatinase-responsive salinomycin-docetaxel naoparticles, PEG-PCL thermosensitive nanohydrogel which is aqeous at 25℃ and solid at 37 ℃, and tumor-penetrating, tumor-vessel homing peptide iNGR. Then the effectiveness of this nanocomplex was studied on nude mice gastric cancer peritoneal metastasis model, focusing on the inhibiton of CSC, increasing of local drug concentration, promotion of drug penetration, decrease of toxicities. We hope that this research program will provide scientific evidence to develop new targeted drug carriers and transit them to clinical application.

腹腔转移是胃癌最重要的不良预后因素，腹腔灌注化疗（IPC）已逐渐成为胃癌腹腔转移的主要治疗手段，提高IPC疗效是胃癌临床最迫切的需求。申请人前期在国科金青年项目中，采用FDA批准的高分子聚乙二醇及聚己内酯（PEG、PCL）构建了可同时抑制肿瘤干细胞及肿瘤细胞的明胶酶靶向盐霉素-多西紫杉醇纳米粒子。本项目拟在此基础上建立酶靶向及高穿透性"一体双相"复合载药系统，用于胃癌IPC。基于对PEG与PCL的嵌段结构及分子配比的设计（一体），该系统由靶向纳米粒子及25℃左右为液态，37℃时为固态的温敏纳米凝胶两部分构成（双相），修饰以最新发现的肿瘤穿透及血管亲和肽iNGR。在前期建立的裸鼠胃癌腹腔转移模型上，着重研究复合系统在抑制胃癌干细胞，提高局部药物浓度、促进药物渗透、降低毒性等方面的优势，为胃癌腹腔转移的治疗提供新思路，也为我国潜在自主知识产权的新型靶向载体药物的研制及向临床过渡提供科学依据。

腹腔转移是胃癌最重要的不良预后因素，腹腔灌注化疗（IPC）已逐渐成为胃癌腹腔转移的主要治疗手段，提高IPC疗效是胃癌临床最迫切的需求。申请人在本项目中，针对IPC目前临床应用存在的不足，采用FDA批准的高分子聚乙二醇及聚己内酯（PEG、PCL）构建了可同时抑制肿瘤干细胞及肿瘤细胞的明胶酶靶向盐霉素-多西紫杉醇纳米粒子。并通过改变PEG/PCL的嵌段结构及分子配比，构建了PCL-PEG-PCL温敏凝胶，25℃左右为液态，37℃时为固态的纳米凝胶。将以上两部分组成一体（均由PEG及PCL构成），双相（纳米粒子+纳米凝胶）的复合体系，并验证了体系的稳定性温敏性。进一步在裸鼠胃癌腹腔转移模型上，着重研究复合系统在抑制胃癌干细胞，提高抗肿瘤作用、降低毒性等方面的优势。证明了该体系可以在腹腔内形成纳米凝胶，有效抑制胃癌腹腔转移，并降低药物毒性，二次成瘤试验证明该体系可有效抑制二次成瘤，对肿瘤干细胞具有抑制作用。以上结果提示了酶靶向“纳米粒子/温敏凝胶”系统对于胃癌腹腔转移的治疗的有效性、安全性，且疗效维持时间长，为胃癌腹腔转移的治疗提供了新的思路，也为我国潜在自主知识产权的新型靶向载体药物的研制及向临床过渡提供了科学依据。