端粒长度及其调控基因多态对动脉粥样硬化进展的影响及机制研究

端粒是染色体末端的特殊结构，其长度随年龄增大而进行性缩短，触发细胞衰老和死亡，被称作细胞衰老的生物钟；而血管细胞老化是动脉粥样硬化发展过程的重要特征。端粒长度由遗传决定，它可能是将生物学衰老与动脉粥样硬化性疾病联系起来的独特的分子标记物。本课题利用大规模冠心病病例-对照人群，评估外周血白细胞端粒长度、端粒酶基因变异及与心血管危险因素相互作用对冠心病风险的影响。并通过构建端粒酶基因突变体，从分子、细胞、组织水平等方面研究遗传变异对端粒酶活性及端粒长度的调控机制，阐明变异位点与疾病的功能相关性。最后，在心血管病前瞻性随访队列中，以心脑血管病事件为主要观察终点，以动脉粥样硬化中间表型为次级观察终点，检测端粒酶基因变异和端粒长度对颈动脉粥样硬化斑块稳定性与动脉壁僵硬度的影响，评估其对心脑血管病发生的预测价值。本研究将有助于确立新的预告疾病风险及预后的危险因素，为个体化预防和诊疗提供依据。

端粒是染色体末端的特殊结构，长度随年龄增大而进行性缩短，被称作细胞衰老的生物钟。端粒长度由遗传决定，它可能是将生物学衰老与动脉粥样硬化性疾病联系起来的独特的分子标记物。端粒长度在动脉粥样硬化发病机制中的作用一直是近年来研究的热点，但各研究结果不尽一致，一个重要原因是个体的易感基因遗传变异谱特征可能影响着端粒长度。本项目将遗传学与可靠的流行病学研究队列相结合，系统地评估端粒长度及其调控基因端粒酶的遗传变异对动脉粥样硬化长期进展和心血管病的影响，从而为指导临床的个体化预防和诊疗提供依据。这在国内外尚属首次。. 在项目基金资助下（2011.1.1-2013.12），我们首次报道外周血白细胞端粒长度缩短与中国人群脑中风和外周动脉粥样硬化性血管病（PAD）的发病和复发显著相关，已发表SCI论著5篇，重要成果发表在Clin Sci, PLoS One, Int J Cardio等国际专业期刊，其中影响因子>5.0论著2篇。培养硕士研究生3名。重要研究成果如下：. 1. “外周血白细胞平均端粒长度与动脉粥样硬化性血管病的关系”。端粒长度缩短与脑中风的发病风险增加显著相关，对脑中风患者进行5年随访，结果表明动脉粥样硬化性脑梗死患者中，端粒较短时发生全因死亡的风险增加69%，心脑血管死亡风险增加是长端粒组2.57倍。发表在Clin Sci（2013, 125(1):27-36. 影响因子4.859）。在外周动脉粥样硬化性血管病中，我们发现外周血白细胞端粒长度较短的个体，发生PAD的风险显著增加约3倍。端粒酶逆转录酶（hTERT）是调控端粒长度的关键酶，hTERT基因启动子区单体型遗传变异C-C（rs2735940-rs2853669）的携带者发生PAD的风险增加30%。体外细胞的荧光素酶分析结果表明，单体型C-C与降低的hTERT基因转录活性相关。发表在PLoS One (2012;7:e47029. 影响因子4.1)。. 2. “外周血白细胞端粒长度与动脉粥样硬化斑块的关系”。 外周血白细胞是替代血管组织研究端粒长度与心血管疾病的重要指标，我们取12例颈动脉内膜剥脱术患者的颈动脉内膜斑块组织及外周血，发现来自同一患者斑块组织与外周血白细胞的端粒长度有显著相关性。发表在科技核心期刊《中国分子心脏病学杂志》(2012;12(1):27-31)。