循环肿瘤特征在碘难治性分化型甲状腺癌早期预测、诊断及疗效评估体系中的意义

Management of radioiodine refractory differentiated thyroid cancer(RAIR-DTC) is the current difficulty and focus worldwide. Under the support of previous Natural Science Funds, we demonstrated as follows: 1)The close correlation between serum thyroglobulin and distant metastases, risk stratification and therapeutic response in patients with differentiated thyroid cancer 2)Molecular imaging modalities which reflect integrin receptor expression and glucose metabolism could be used for identifying RAIR-DTC and evaluating their therapeutic response to targeted therapy 3) Innovatively indicating patients harbored with BRAF and TERT mutation tend to be non-radioiodine avid in their distant lesions. Based on the above mentioned results, we primarily established a diagnosis and evaluation system in terms of serum Tg, molecular characteristics combined with multi-nuclear molecular imaging and morphological changes indicated by CT et al. For compensating the inconsistency between primary lesion and their metastatic foci due to the heterogeneity which may caused the misinterpretation during RAIR-DTC ongoing evaluation, real time tumor evaluation methods, such as circulating tumor cells(CTCs) and circulating tumor DNA(ctDNA) will be enrolled in this project. Through the correlation study between circulating tumor properties with other indexes in this system, such as tumor progress reflecting by CT et al,Tg and molecular imaging characteristics, we aim to evaluate the significance of circulating tumor characteristics in above mentioned RAIR-DTC.predicting and diagnosing, evaluating system.

碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）是目前国际的难点和热点，在前期国家自然科学基金资助下证实：1.血清Tg与远处转移、风险分层及治疗反应间密切相关 2.整合素受体及18FDG PET等显像在探查及评估RAIR-DTC治疗疗效的意义 3.首次证实肿瘤原发灶的TERT、BRAF基因突变与转移灶不摄碘的分子影像特征相关。基于上述研究初步构建了血清Tg、TERT分子病理学及核医学分子影像学及CT等影像学特征于一体的RAIR-DTC的预测、诊断及评估体系。在此基础上，为弥补肿瘤异质性导致的原发病灶与远处转移性RAIR-DTC病灶的分子病理特征不一致，将循环肿瘤细胞（CTCs）与循环肿瘤DNA（ctDNA）这类实时动态评估手段纳入上述RAIR-DTC的评估体系，实时检测循环肿瘤及其分子特征，并与病灶的进展、分子影像学及Tg变化等进行相关研究，以阐明循环肿瘤特征在该评估体系中的意义。

碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）因极差的预后情况成为目前国际分化型甲状腺癌（DTC）诊治的难点和热点，亟待系统、规范化的早期预测、诊断及治疗评估体系。本课题在前期工作的基础上，纳入RAIR-DTC患者检测其基因分子特征、血清学肿瘤标志物甲状腺球蛋白（Tg）水平，并进行核医学分子影像学显像，探索了RAIR-DTC的分子特征、血清学特征及核医学分子影像学特征如碘、糖代谢特征等与其病情进展、预后的关系，为揭示DTC发生机制及其早期预测提供分子病理及核医学分子影像学依据。在此基础上，进一步开展了基于分子病理学与分子影像学特征的靶向药物治疗临床试验，本课题研究成果促进了分子病理学及影像学用于阐明DTC发生发展机制及其临床转化，为RAIR-DTC的个体化诊疗提供了分子依据。.主要研究成果包括：1.发现血清Tg监测有助于灵敏地评估DTC伴远处转移患者中RECIST无法准确判断的131I治疗后微小变化，及时为后续治疗措施提供依据。BRAF单突变与转移灶的摄碘性密切相关，但对血清Tg变化无显著影响；相反，TERT单突变时与摄碘性无明显相关性，而对血清Tg变化关系密切；但BRAF和TERT双突变时对于DTC患者转移灶摄碘性与血清Tg变化均有显著影响，且较其任一突变时影响更加明显。2.在此基础上，我课题组于国际率先开展了基于分子病理学与分子影像学特征的抗血管生成药物（阿帕替尼和多纳非尼）治疗进展性RAIR-DTC的II/III期临床试验，结果显示，上述药物可安全用于RAIR-DTC，且治疗反应迅速，血清学及结构影像学疗效反应迅速且持续，不良反应可控，有望成为控制RAIR-DTC的一线或二线治疗手段。 3. 18F FDG PET/CT分子影像学显像可从糖代谢生成方面对靶向药治疗RAIR-DTC的疗效进行监测。.目前本课题已按计划顺利完成，主要研究结果得到国内外学界如美国甲状腺学会、欧洲肿瘤内科学年会、JAMA Oncology期刊等的肯定，为阐明DTC发生发展机制及其临床转化、制定个体化诊疗提供了分子病理及核医学分子影像学依据。