甲亢与脑多巴胺系统关系的核医学分子影像学研究

Graves病甲状腺功能亢进（甲亢）是一种涉及内分泌/免疫/神经等多系统紊乱的症候群，随着现代工作节奏加快其发病率逐年增加，已成为危害人类生理和心理健康的重要疾病。甲亢的发病与精神情绪有着密切的关系，病人表现出的情绪波动、记忆力减退、注意力涣散和颤抖使我们试图探究调节记忆、精神情绪及运动的脑内多巴胺（DA）系统在其发病过程中出现了哪些变化及其在甲亢治疗过程中的变化规律，能否从DA系统角度解释甲亢的发病及病情变化？我们以往的研究证实DA系统分子核医学手段在反映DA系统功能方面有着其他影像学手段无法替代的独特价值，本研究拟在以往研究和本课题预实验取得进展基础上，进一步采用动物PET及PET-CT等核医学分子影像学技术研究实验性甲亢及甲亢病人131I治疗前后脑DA转运蛋白和D2受体变化，了解DA系统在甲亢发病过程中的变化规律，使核医学分子影像学在甲亢病因及发病机制探讨中发挥其优势。

有关Graves病（GD）甲亢的发病机制尚不清楚，GD甲亢的发病与精神情绪有着密切的关系，本课题组首次深入从DA系统的重要分子靶点多巴胺转运蛋白（DAT）探讨了参与运动及精神情绪调节的脑内多巴胺（DA）系统在GD甲亢时出现的变化。通过给予外源性甲状腺激素建立实验性甲状腺毒症大鼠模型，采用高效液相电化学检测（HPLC-ECD）显示脑纹状体DA及其代谢产物的合成及代谢加快，通过标记DAT分子显像剂99mTc-TRODAT 1并进行体外放射性分布研究显示实验性甲状腺毒症模型的DAT水平出现下降趋势。在此基础上，本研究首次成功采用pCDNA3.1(+)载体和TSHR-A亚基基因免疫，并缩短免疫间隔诱导GD小鼠模型，FT4是监测模型甲状腺功能的合适指标。通过对小鼠GD模型进行的11C-CFT PET/CT DAT显像显示pCDNA3.1(+)-TSHR和pCDNA3.1(+)-TSHR-A模型组纹状体的对11C-CFT摄取均低于对照组，纹状体对11C-CFT摄取与模型小鼠血清fT4水平存在明显负相关关系。本部分是国家自然科学基金的重点资助部分，通过研究证实了甲状腺机能亢进与DA系统之间的密切联系，为揭示甲亢的发病机制甲状腺激素水平与DA系统的关系提供了分子生物学及分子影像学证据，本结果为尝试干预中枢DA系统如DAT分子靶点辅助甲亢的131I治疗提供了依据。其中有关GD小鼠模型的建立及DAT显像等结果被美国甲状腺学会2012年会录用为大会发言。. 在前述研究基础上，本课题还进行了分子病理特征与甲状腺乳头状癌（PTC）侵袭性与远处转移关系等研究， 显示BRAFV600E突变并存RET表达时PTC分化差、更易出现侵袭性较高的病理亚型，有可能会增加肿瘤相关死亡风险，这一结果增加了该类患者的131I治疗的权重。首次证实中国合并淋巴细胞性甲状腺炎（LT）的PTC患者甲状腺包膜外侵犯比率、远处转移率及BRAFV600E突变阳性率均低于不合并LT患者，而RET蛋白表达阳性率则高于不合并LT患者，提示LT作为一种自身免疫性炎症保护机制，显著降低PTC患者局部及远处侵袭性，并证实国人中，伴有远处转移的PTC的BRAFV600E基因未突变率较高，提示BRAFV600E不能做为PTC远处转移的预测因子。