“边臂”强化的手性二茂铁配体在钯催化合成手性γ-丁内酯（酰胺）中的应用研究

Transition metal catalyzed C-C or C-X bonds coupling reaction is one of the powerful method for the construction of complicated chiral γ-lactones and γ-lactams. However, there still exist some deficiencies in the catalyst loading, enantioselectivity and chiral ligands. Using the strategy of side arm effect and organo/metal cooperative catalysis, this program plans to design a class of side arm enhanced bifunctional bisphosphinoferrocene ligands, on which, the side arm chain plays organocatalysis role through hydrogen bonding and enamine activation, while the bisphosphine acts as the mentalcatalysis central via coordinating with Palladium. The cooperative catalysis of bifunctional bisphosphinoferrocene ligands and Palladium complex is the critical factor to improving catalytic efficiency and enantioselectivity. Finally, the linkage mechanism of organic/metal catalysis will be studied as well as the the main factors affecting the catalytic efficiency. The implementation of this project can enrich and develop new methods and new ideas for the asymmetric synthesis, and laid the foundation for the preparation of optically active natural products and drugs, which containing structure of γ-lactone or γ-lactam.

过渡金属催化碳-碳（杂）键偶联反应是构建复杂手性γ-丁内酯（酰胺）骨架的有效方法，但不少文献报道的方法存在催化剂用量偏多、产物对映选择性不高、手性配体种类偏少等不足。本项目采用“边臂”强化的“有机/金属协同催化”策略，拟设计合成一类“边臂”强化的双功能手性双膦二茂铁配体，在双膦与钯配位进行金属催化的同时，与二茂铁骨架相连的具有“边臂效应”的功能有机小分子（硫脲、方酰胺、磷酸、有机胺、金鸡纳碱等），通过氢键作用、烯胺活化等进行有机催化，共同提高催化效率和反应的立体选择性，同时探索“有机/金属协同催化”的联动机制和影响催化效率的主要因素，项目的实施可丰富和发展不对称合成新方法、新思路，为高效制备光学活性的含γ-丁内酯（酰胺）结构的天然产物和药物奠定基础。

手性是自然界的基本属性之一，广泛存在于药物和天然产物中。不对称合成是制备手性化合物的重要手段之一，具有高效快捷、立体选择性高、产物多样性丰富等优点，是目前全球研究的重点和热点课题。过渡金属/手性配体的组合因具有优异的催化性能而成为不对称催化反应的主流。手性配体的设计合成是整个不对称催化反应的关键，因此扩展手性配体库至关重要。本项目利用边臂效应策略，以二茂铁为骨架，设计系列结构新颖的手性二茂铁膦配体，发现其在不对称催化反应中具有较好的催化效果，具体如下：1）引入平面手性的叔膦基团，以及螺环亚磷酰胺，设计合成二茂铁双膦配体，其在钯催化不对称烯丙基烷基化反应中可以获得较好的立体选择性，ee值达97%。2）引入平面手性的叔膦基团，以及中心手性二胺，设计合成新型手性PNN三齿配体，其在过渡金属铱催化芳基酮不对称氢化中表现出优异的的催化性能，反应ee 最高达99.9%，且催化剂用量可降低至底物的十万分之一。3）引入平面手性的叔膦基团，以及富电子的苯并咪唑或咪唑等含氮杂环作为边臂基团，设计合成新型手性二茂铁亚胺或仲胺型PNN三齿配体，其在廉价金属锰催化简单芳酮的不对称氢化表现出较好的活性和选择性，最高ee达99%以上，TON达13000。本项目丰富和发展了二茂铁骨架的手性配体库，探索了新型二茂铁配体在不对称烯丙基化反应和不对称催化氢化反应中的催化性能及作用机制，成功发展了诺干手性药物的不对称合成新方法，为后续产业化奠定了理论基础和自主知识产权保障。