以厚朴酚为先导的新型抗小瓜虫活性分子的设计、合成及构效关系研究

Taking pharmacology activity molecules from natural products as templates, the discovery of green fishery drugs with computer aided drug design protocols is one of significant ways to control diseases in aquaculture and guarantee the safety of food and environment. The parasitic protozoan Ichthyophthirius multifiliis (Ich), probably accounting for more damage to freshwater fish populations worldwide than any other eukaryote pathogen, is used as the research object of this project. Based on the results of previous studies, this project will use magnolol with high anti-Ich activity as a lead compound, and then synthesize magnolol derivatives and analogues by various organic chemistry reactions, such as substitution reaction, Suzuki coupled reaction, Claisen rearrangement. After the evaluation of anti-Ich activity (EC50) and acute toxicity against fish (LC50), QSAR and pharmacophore model will be respectively built using chemical structural parameters and bioactivity data in order to clarify the law of quantitative change between chemical structures and bioactivities and identify type, amount and arrangement of the key chemical groups for anti-ich and toxic activity against fish. Some molecules with higher efficiency and lower toxicity will be designed and synthesized based on the above rules. This study can offer theoretical basis for development and pharmacological research of new drugs against I. multifiliis, and also provide references for development of other fishery anti-parasite drugs. This project has the significance of theory and application.

以天然产物活性分子为模板，借助计算机辅助药物设计方法创制无公害渔药是解决水产养殖病害控制、保障食品与环境安全的重要途径之一。本项目在前期研究基础上，以鱼类多子小瓜虫为研究对象，通过对高抗虫活性天然产物—厚朴酚进行取代、Suzuki偶联、克莱森重排等化学反应合成其衍生物及类似物，并测定抗虫活性（EC50）和对鱼类的毒性（LC50）；基于化合物的结构参数和活性数据分别构建定量构效关系（QSAR）模型和药效团模型，阐明化学结构与活性之间的量变规律，确定抗虫和对鱼致毒关键基团的种类、数量及空间排列形式；以此为主要原则设计、合成高效低毒的新型抗小瓜虫活性分子。该项目的研究不仅对研发抗小瓜虫新药及其药理研究提供理论基础和依据，也为其它水产新药的研发提供借鉴和参考，具有重要的科学意义和应用前景。

以天然产物活性分子为模板，借助计算机辅助药物设计方法创制无公害渔药是解决水产养殖病害控制、食品保障与环境安全的重要途径之一。本项目以对淡水鱼类危害最大的寄生虫多子小瓜虫为研究对象，以及前期研究发现的具有优良抗虫活性的天然产物厚朴酚为先导物开展构效关系和药效团研究，以期设计和合成更优药物前体。首先以厚朴酚、和厚朴酚为起始反应物，通过烷基化反应、乙酸酐合成反应、卤代反应、氢化还原反应等合成了芳香胺衍生物29个，卤代烃衍生物14个，烷基衍生物16个，其它类型衍生物12个，共计71个衍生物。随后对合成的衍生物进行杀虫活性及安全性评价，共发现15个化合物对小瓜虫掠食体及包囊具有杀灭活性，其中由卤代反应得到的化合物70杀虫效果最好，且毒性较低。接下来，根据活性和毒性数据，成功构建抗小瓜虫掠食体、包囊活性化合物CoMFA模型两个，以及对细胞毒性CoMFA模型两个。各模型内部交叉验证相关系数q2依次为0.82、0.67、0.536、0.557，均大于0.5，表明构建的CoMFA模型具有统计学意义。模型分析结果显示在C2 位上增加体积较大的带负电荷基团及在C5’ 烯丙基位上减少体积并增加带正电荷基团可以提升化合物活性并降低毒性。此外，我们还成功获得1个抗虫化合物药效团模型（包括两个芳香环和两个疏水基团），该模型Total cost值为81.02，Correl值为0.915，Configuration cost值为15.0038 < 17，具有良好的预测能力及显著的统计学意义。最后，我们借助CoMFA模型与药效团模型设计并合成新型抗虫化合物8个，其中氯和氟代厚朴酚抗虫效果最好，具有较高的开发潜力和应用前景。本项目的研究大大缩短抗小瓜虫药物的开发周期，降低开发成本，为药理研究提供理论基础，并为其他水产药物的研发提供新思路和新策略，具有重要的科学意义和应用价值。