氢分子对长期低剂量毒死蜱暴露引起的大鼠脑线粒体损伤的作用及其机理研究

Organophosphate (OP) compounds are among the most widely used insecticides in the control of agricultural, industrial, home and public health pest. Chronic exposure to low-level of OPs could be related to some neurological disorders. The development of a simple and efficient preventing method is of great importance for human health. Hydrogen has been identified as a novel antioxidant which could selectively scavenge hydroxyl radicals. Recent studies have reported evidence for therapeutic use of hydrogen in various diseases, including neurological disorders. However, the molecular mechanism underlying the protective effects of hydrogen has not been fully elucidated..Previous work revealed that hydrogen could ameliorate the change of ultra structure of the neuronal mitochondria in rat brain and the increased sod2 gene expression induced by chronic exposure to low level of chlorpyrifos (CPF), and hydrogen could also decrease the caspase-3 activity through JNK inhibition. Based on this, we proposed that hydrogen may exert its protective effects through the modulation of the mitochondria dependent JNK/Caspase-3 and SirT3/FoxO3a pathways, and thus affect the mitochondrial function. This hypothesis will be verified in vivo and in vitro in the study. It can be expected that there will be a breakthrough in the research area of the mechanism underlying the effects of hydrogen, which also provides more scientific evidence for the use of hydrogen rich water intake as a routine protective measure for the population chronically exposed to OPs.

有机磷农药（OPs）是世界上使用最广的杀虫剂之一，可用于农业、工业、家庭和公共卫生等领域的病虫害防控。长期低剂量OPs暴露与多种神经系统疾病的发生有关，开发简单有效的防护方法对人体健康具有重要意义。研究表明，氢作为一种新型抗氧化剂可选择性清除羟自由基，并对包括神经系统疾病在内的多种疾病均有治疗作用，然而目前氢保护作用分子机理还不完全清楚。.前期研究发现，氢可显著缓解长期低剂量毒死蜱（CPF）暴露引起的大鼠脑神经元线粒体超微结构改变和sod2基因表达的下调，同时氢可通过抑制JNK活化来降低caspase-3活性。在此基础上我们提出氢可能通过调节线粒体依赖的JNK/Caspase-3和SirT3/FoxO3a通路发挥保护作用，影响线粒体功能，课题将从体内和体外两方面对这一假设进行验证，以期在氢作用机制研究领域有所突破，并为将饮用富氢水作为OPs长期接触人群的一种日常防护措施提供更多科学依据。

有机磷农药是世界上使用最广的杀虫剂之一，长期低剂量OPs暴露与多种神经系统疾病的发生有关，开发简单有效的防护方法对人体健康有重要意义。研究表明，氢分子作为一种新型抗氧化剂可选择性清除羟自由基，并对多种疾病均有治疗作用。然而目前氢分子保护作用的机理还不完全清楚。前期研究发现，氢分子可以缓解长期低剂量OPs暴露引起的神经功能损伤。电镜结果显示，氢分子可以缓解OPs引起的大鼠脑神经元线粒体超微结构的变化，提示氢分子可能通过线粒体途径发挥其保护作用。本项目深入研究了氢分子对线粒体功能的作用及其分子机理。.项目研究发现，氢分子可以缓解毒死蜱诱导的线粒体功能损伤，分子机制研究结果表明，氢分子可以通过促进Bax基因的表达来诱导细胞凋亡，同时氢分子还可以通过调节氧化应激相关基因的表达来发挥其生物学作用。该结果给氢分子作用机制研究提供了更多的实验证据，同时也为氢分子在线粒体相关疾病中的作用研究提供了理论依据。在氢分子作用靶点的研究中，我们对Ohta等人提出的氢分子通过选择性清除羟自由基来发挥生物学作用的理论提出了质疑，并指出氢处理后羟自由基水平的降低可能是由于氧气浓度减少所致。同时我们还发现氢分子可以显著提高辣根过氧化物酶（HRP）的活性，并呈现出对氢气浓度的依赖性。结合之前发现的氢分子可以直接与乙酰胆碱酯酶作用并提高其活性的结果，我们提出氢分子的作用靶点可能是酶分子，这一观点为最终揭示氢分子的作用机制提供了新的思路。此外，我们在实验中还意外发现氢分子对多种肿瘤细胞均有很好的抑制作用，具体表现在氢分子对肿瘤细胞的增殖、迁移、浸润、克隆形成、细胞周期以及凋亡均有影响，同时还发现在体外氢分子对肿瘤干细胞有抑制作用。该结果提示提示氢分子对多种恶性肿瘤具有潜在的防治作用，这一发现为氢分子在肿瘤防治中的应用提供了新的实验基础。.