基于fMRI的原发全面性癫痫丙戊酸钠耐药机制的研究

Idiopathic generalized epilepsy(IGE) is a group of seizure syndromes characterizing generalized seizure. Although it has been noted that patients with IGE tend to respond to antiepileptic drugs (AEDs), lack of seizure control in IGE is observed in approximately 15-30% patients taking AEDs due to pharmacoresistant. These individuals are often severely disabled by the frequent uncontrolled seizures. Previous studies showed that the localization of the generalized spike and wave discharge generators was associated with the response to AEDs. But the thalamus and the thalamocortical circuits were also found playing important roles in the initiation of IGE. We hypothesised that the abnormalities of thalamus and thalamocortical circuits were also correlated with mechanisms of pharmacoresistance in IGE. In this study, we will investigate the structural, functional connectivity and effective connectivity differences between IGE patients with AEDs-resistant and AEDs-responsive by using multimode neuroimaging techniques. In order to find out the effective methods and neuroimaging biomarkers for treatment assessment and outcome predicting. And demonstrate the neural circuits underlined pharmacoresistance.

原发全面性癫痫是临床以全面发作为症状的一种癫痫综合征，其治疗多采用药物控制，但是约15-30%的患者由于耐药而发展为难治性癫痫，癫痫的反复发作给患者及社会带来严重影响。目前癫痫耐药的神经环路机制尚不明确，前期研究表明癫痫耐药性的产生和其棘慢波的起源位置有关，并发现耐药的癫痫患者棘慢波多起源于前额叶。但是较多研究发现丘脑及丘脑皮层网络也在全面性癫痫的起始及传播中起重要作用。我们假设癫痫的耐药性与其丘脑及丘脑皮层网络的改变具有相关性。本研究将根据疗效把患者分为两组：耐药组和非耐药组，采用以静息态功能磁共振成像为主的多种神经影像技术，对两组患者用药前后丘脑及丘脑皮层环路的结构、功能连接、效应连接进行评估。结合多模态影像分析结果，探讨丘脑及丘脑皮层环路在癫痫耐药中的神经环路机制、寻找有效的评估抗癫痫药物疗效的方法，从而指导临床进行个体化用药，并判断患者的预后。

本项目采用多模态的功能磁共振方法对原发全面强直阵挛性癫痫（IGE-GTCS）耐药的神经环路机制进行研究。首先，我们根据国际抗癫痫联盟的定义，将IGE-GTCS患者分为药物敏感组和药物抵抗组。其次采用基于灰质体积分割技术的海马亚区分割，寻找IGE-GTCS耐药相关的海马亚区损伤情况，我们发现耐药组患者左侧海马总体积及左侧海马下托亚区体积与药物敏感组和正常对照存在显著差异，并且ROC曲线分析能够达到76.8%的敏感度，提示左侧海马下托体积和预后相关，对预后的判断有一定的作用。其次采用基于功能磁共振的独立成分分析技术，分析两组患者默认模式网络（DMN）功能连接的差异，我们发现药物抵抗组较药物敏感组在腹侧前扣带回及楔前叶的功能连接显著降低，而药物敏感组楔前叶的功能连接较正常对照明显增高，提示耐药组患者默认模式网络功能连接是明显受损的，而药物疗效好的患者其楔前叶的功能代偿性增高。同时，采用基于分频段的功能磁共振技术，分析原发全面性癫痫患者低频振幅及局域一致性的改变，发现在<0.73HZ的低频段，其默认模式网络脑区的低频振幅和局域一致性显著下降，而在>0.73HZ的高频段丘脑的低频振幅升高，而前扣带回及双侧岛叶的局域一致性升高，提示癫痫患者局部脑功能的改变存在频率特异性。同时，我们采用连接组的方法对颞叶癫痫（TLE）患者的预后进行了评估和预测，发现预后好的颞叶癫痫患者较预后差的患者脑连接具有更好的回弹能力，更高的网络效率，并且手术治疗后两组有不同的脑网络的重组。综合以上研究，我们发现预后较差的IGE-GTCS和TLE患者都存在更为严重的默认模式网络脑区的损伤，而预后较好的患者有着明显的代偿和网络的重组。多模态的功能磁共振技术为癫痫预后的判断提供了定量的影像学的标记，具有指导临床治疗的潜力和前景。通过国家自然科学基金的资助，项目组基本完成了大部分项目计划书的内容。目前共发表SCI论著3篇，项目执行期间培养在读硕士研究生2名。