环境响应型H2S释放涂层的构建及对支架内再狭窄调控行为的研究

There exist typical problems such as low pH value, oxidative stress, endothelial cell dysfunction in the cardiovascular diseases. Biomimetic modification on material surface can make cardiovascular implants contribute to the process of endothelium self-renewal, so as to effectively prevent thrombosis and intimal hyperplasia. This project aims at two scientific issues .One is the mechanism of hydrogen sulfide affect the vascular homeostasis is unclear and the other is the ongoing biomimetic modification process is short of integration and feedback regulation. In this project high-tech surface engineering technologies combined with novel environmental response materials are applied to implanting material surface to fabricate intelligent films which own properties to sense environmental factor’s change and release hydrogen sulfide by catalysis process. A series of histology, cell culture and molecular biologic experiments combined with microfluidic technology are further applied to check the interface reaction between intelligent films, hydrogen sulfide, vascular environment and vascular cells. As a kind of gas message molecular, the regulation behaviors of hydrogen sulfide to affect coagulation and intimal hyperplasia are also studied in vivo and.vitro. In the end, the molecular design principles on the cardiovascular implants of how to regulate hydrogen sulfide releasing are acquired and can effectively guide and design a new kind of generation biomaterial maintaining the vascular homeostasis to reduce thrombosis and prevent restenosis.

心血管病变常导致内皮维稳功能失常，病变环境具有高氧化应激、低pH值、慢性炎症等特点。材料表面仿生构建能赋予心血管植入器械表面具有内皮细胞维持感应环境变化、释放气体小分子、维持血管生理稳态、有效地防止血栓形成和内膜增生的功能。本项目针对材料表面仿生智能性不足，反馈性较差及介入治疗中硫化氢调控血管稳态影响支架内再狭窄机制不清关键科学问题，采用表面工程技术结合新型环境响应型材料在金属植入材料表面构建具有感应环境变化并反馈性释放H2S的拟内皮细胞功能涂层。在此基础上进一步结合组织学/细胞/分子学实验和微流控芯片技术原位研究H2S释放涂层--介入环境-血管组织之间的交互作用及其对于支架内再狭窄形成的影响。获得介入治疗中释放H2S调控血管稳态防止支架内再狭窄形成的材料设计及影响机制。更有效地指导新一代组织诱导类材料的表面仿生设计，提高植入安全性，推动其在心血管系统植入装置上的成功应用。

心血管病变常导致内皮维稳功能失常，病变环境具有高氧化应激、低pH值、慢性炎症等特点。材料表面仿生构建能赋予心血管植入器械表面具有内皮细胞维持感应环境变化、释放气体小分子、维持血管生理稳态、有效地防止血栓形成和内膜增生的功能。本项目采用表面工程技术结合新型环境响应型材料在金属植入材料表面构建具有感应环境变化（pH及氧化应激）的功能涂层，设计合成及选用两种H2S供体材料（硫化阿司匹林ACS14及大蒜素DATs）装载于响应涂层中获得能感应环境变化并反馈性释放H2S的三类复合功能涂层。(1)装载ACS14的pH响应的邻苯二酚改性壳聚糖（M-CH）和改性透明质酸（M-HA）层层自组装的（M-CH/M-HA/ACS14涂层），该涂层在pH6.5的酸性环境更有利于药物ACS14的释放（2）装载大蒜环素DATs的对氧化应激环境响应的胱胺交联邻苯二酚改性透明质酸（M-HA）水凝胶涂层M-HA/Cys。该涂层在过氧基团存在的环境下更有利于药物DATs的释放。系列细胞学、血液学、动物体内实验证实ACS14和DATS可以通过产生一定浓度的H2S进入血管壁细胞，通过气体信号介导抑制平滑肌生长、促进内皮迁移及减少对巨噬细胞刺激，从而对支架内狭窄产生一定的抑制作用。 (3)载大蒜环素DATs的对氧化应激环境响应的二硒mPEG-PUSeSe-mPEG纳米胶束获得及复合该胶束的GELMA凝胶材料研发，该复合凝胶材料在过氧基团存在的环境下更有利于药物DATs的释放.实验证实DATs可以通过产生一定浓度的H2S，对基质干细胞及巨噬细胞生长进行调控，同时对于金黄色葡萄球菌生长有较强的抑制作用，其在血管疾病及皮肤疾病治疗中有良好应用前景。本项目执行期间，共发表相关SCI论文9篇，申请国家发明专利4项（其中一项已授权），培养硕士毕业生6人，参加国际会议二次，国内会议一次，国际项目合作交流两项。本项目研究结果可以有效地指导新一代组织诱导类材料的表面仿生设计，提高植入安全性，推动其在心血管系统植入装置上及皮肤伤口治疗中的成功应用。