间充质干细胞分泌IGF-2重编程巨噬细胞治疗糖尿病的机制研究

Persistent chronic inflammation is the main mechanism of type 2 diabetes. MSCs, as a type of immune-regulated stem cells, have strong plastic and therapeutic effects on diabetes. However, the exact mechanism of action is unclear. Macrophage polarization plays an important role in the development of diabetes. The m2-type macrophages has anti-inflammatory effects, plays an important role in maintaining the energy balance and internal environment stability of the body, and is conducive to improving insulin resistance. Our previous study found that igf-2 is a macrophage polarization regulatory molecule and can endow macrophages with anti-inflammatory phenotype through metabolic reprogramming. Therefore, we speculated that MSCs could polarize macrophages into the M2 phenotype by paracrine igf-2 and metabolic reprogramming, so as to play an anti-inflammatory role and have a therapeutic effect on insulin resistance. Based on this, this project intends to: 1) determine the key factor of MSCs in the treatment of insulin resistance as igf-2. 2) To reveal the therapeutic effect of igf-2 secreted by MSCs on insulin resistance by reprogramming macrophages; 3) Through the targeted effect of igf-2 on the treatment of diabetes, it provides a new strategy for the treatment of diabetes.

持续性慢性炎症是2型糖尿病发生的主要机制，MSCs是一类免疫调控性干细胞，具有很强的可塑性，对糖尿病有一定的治疗作用。然而其中的确切治疗作用机制尚不清楚。巨噬细胞极化状态在糖尿病发展过程中具有重要作用。M2型巨噬细胞具有抑炎作用，在维持机体能量平衡和内环境稳定中发挥重要作用，有利于增强机体胰岛素耐。我们前期的研究发现IGF-2是巨噬细胞极化调控分子，能够通过代谢重编程赋予巨噬细胞抗炎表型。所以我们推测MSCs通过旁分泌IGF-2，重编程巨噬细胞使其极化成M2表型，从而发挥抑炎作用，对胰岛素耐受产生治疗作用。基于此，本项目拟:1)确定MSCs治疗胰岛素耐受的关键性因子为IGF-2；2)揭示MSCs所分泌的IGF-2通过重编程巨噬细胞产生对胰岛素耐受的治疗作用；3)通过IGF-2对糖尿病治疗的靶向作用，为糖尿病的治疗提供新策略。

持续性慢性炎症是2型糖尿病发生的主要机制，MSCs是一类免疫调控性干细胞，具有很强的可塑性，对糖尿病有一定的治疗作用。我们发现小鼠来源的MSCs或人源性MSCs均能对高脂饲料诱导的糖尿病小鼠具有治疗作用。给与肥胖小鼠尾静脉注射MSCs显著改善了小鼠肥胖和糖代谢水平。MSCs的干预不仅显著降低了肥胖小鼠的空腹血糖水平，改善了肥胖小鼠的糖代谢能力，还减轻了高脂饲料诱导的脂肪组织肥大，减轻了脂肪组织的重量。除此以外，MSCs的干预还改善了由于高脂饲料喂养而诱导的脂肪肝，减少了脂肪肝的重量。不仅如此，MSCs的干预减轻了肥胖小鼠体内的炎症水平。MSCs的注射显著降低了TNFα的水平，提高了IL10的水平。高脂饲料诱导的巨噬细胞的浸润是肥胖的显著特征。MSCs的干预显著减少了脂肪组织内巨噬细胞的浸润且对巨噬细胞进行重编程，使巨噬细胞向MⅡ型巨噬细胞极化，呈现抗炎状态，改善小鼠体内炎症水平。M2型巨噬细胞具有抑炎作用，在维持机体能量平衡和内环境稳定中发挥重要作用，有利于增强机体胰岛素耐。我们前期的研究发现IGF-2是巨噬细胞极化调控分子，能够通过代谢重编程赋予巨噬细胞抗炎型。所以我们验证了MSCs可以通过旁分泌IGF-2，重编程巨噬细胞使其极化成M2表型，从而发挥抑炎作用，对胰岛素耐受产生治疗作用。此外，IGF2也能缓解高脂饲料喂养的肥胖小鼠的糖代谢紊乱。综上所述，MSCs可以通过分泌IGF2对巨噬细胞重编程，使其向M2型巨噬细胞极化，呈现抗炎状态，从而改善小鼠体内炎症水平，对高脂饲料诱导的糖尿病产生治疗作用。