增塑剂邻苯二甲酸酯对大鼠甲状腺内分泌干扰作用及其机理的研究

Epidemiological studies show that plasticizer phthalates can induce thyroid dysfunction, and autoimmune thyroiditis is a common cause of thyroid dysfunction. Currently we do not know whether phthalate can induce thyroid dysfunction, and what are the molecular mechanisms of toxicological effects. Objectives of this project are: to construct phthalates-induced model of autoimmune thyroiditis in rats, and to explore the molecular mechanisms of phthalate-induced autoimmune thyroiditis. This project intends to use the tactics of environment-related diseases orienting molecular toxicological study, to use antioxidants and nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-oxidase (NADPH oxidase) inhibitors to explore the role of oxidative stress in phthalate-induced autoimmune thyroiditis. Our group have not only accumulated some experience in the preparation of environmental pollutant-induced animal adjuvant effect models and blocking molecular events, but also obtained some breakthroughs in the basic scientific hypothesis and theory on this field. Therefore our group already has had the infrastructure and capacity for undertaking the project.

流行病学调查显示增塑剂邻苯二甲酸酯可导致甲状腺功能异常，而自身免疫甲状腺炎是甲状腺功能异常的常见病因，邻苯二甲酸酯是否能够导致自身免疫甲状腺炎目前尚无明确结论，有关机理的研究更为少见。本项目研究目标是：构建邻苯二甲酸酯暴露诱导自身免疫性甲状腺炎的大鼠模型，并利用所构建的大鼠模型探讨邻苯二甲酸酯诱导自身免疫性甲状腺炎的分子机理。项目拟采用环境相关疾病导向性分子毒理学的研究方法，利用抗氧化剂、NADPH氧化酶抑制剂研究氧化应激在邻苯二甲酸酯诱导甲状腺毒性中所起作用。本研究组在制备环境污染物诱导佐剂效应和分子事件阻断技术方面积累了一定的经验，而且在科学假说和基础理论上也有一定的突破，故具备完成本项目的基础和能力。

流行病学调查显示增塑剂邻苯二甲酸酯可导致甲状腺功能异常，而自身免疫甲状腺炎是甲状腺功能异常的常见病因，邻苯二甲酸酯是否能够导致自身免疫甲状腺炎目前尚无明确结论，有关机理的研究更为少见。本项目的主要研究内容是：使用大鼠模型研究邻苯二甲酸酯暴露对自身免疫性甲状腺炎发生的影响；在此基础上利用抗氧化剂维生素C、NADPH氧化酶抑制剂夹竹桃麻素进行阻断实验，探究邻苯二甲酸酯诱导的甲状腺毒作用过程中存在的分子机理。结果发现（1）邻苯二甲酸二丁酯（DBP）可以“环境佐剂”作用易化自身免疫性甲状腺炎的发生，造成甲状腺功能异常；氧化应激途径可以介导DBP致甲状腺自身免疫应答；（2）DBP单独暴露不能导致自身免疫性甲状腺炎, 但其可以促进氧化应激反应，诱导Th17/ Treg免疫平衡发生偏移，恶化自身免疫性甲状腺炎的发生，并导致甲状腺功能减退；（3）NADPH氧化酶抑制剂可以介导DBP对甲状腺组织自身免疫平衡的干扰，并导致甲状腺功能紊乱。通过对本研究科学假说的论证，不仅有助于认清邻苯二甲酸酯环境污染的危害，还有利于找到有效的靶点预防和控制邻苯二甲酸酯诱导自身免疫性疾病的发生和发展，对保护我国邻苯二甲酸酯暴露人群的健康具有重要实践意义。