金属蛋白酶ADAMTS-7对动脉粥样硬化形成中单核巨噬细胞内膜下浸润的作用

单核巨噬细胞或中膜平滑肌细胞向内膜下浸润是动脉粥样硬化形成中的关键环节，蛋白水解酶在其中起至关重要的作用。ADAMTS家族是一类新发现的金属蛋白酶，与心血管疾病的关系还所知甚少。我们首先报告平滑肌细胞高表达ADAMTS-7，可介导自身迁移和新生内膜形成，可能是动脉粥样硬化和再狭窄的关键致病分子。进一步的研究发现，ADAMTS-7在斑块的巨噬细胞中也有高表达；而单核细胞和巨噬细胞受到动脉粥样硬化危险因素的刺激后，ADAMTS-7表达均升高；提示ADAMTS-7可能参与单核细胞向内膜下浸润的多个环节，从而促进粥样硬化斑块的形成。本项目拟利用细胞和动物模型，明确ADAMTS-7在单核巨噬细胞内膜下浸润过程中所起作用和可能机制；阐明ADAMTS-7在单核巨噬细胞内膜下浸润中的变化规律和表达调控机制；证实单核巨噬细胞诱导表达ADAMTS-7对动脉粥样硬化形成的影响,为早期防治提供新的关键靶点。

.我们克隆了新型金属蛋白酶 ADAMTS7。首先发现ADAMTS-7可以通过降解血管壁中细胞外基质软骨寡聚基质蛋白COMP促进平滑肌细胞的迁移，并导致新生内膜的形成，可能是影响动脉粥样硬化形成的关键金属蛋白酶（Circ Res 2009）。已获得专利。ADAMTS-7 在动脉粥样硬化中的重要性被最近欧美两项大规模遗传研究中分别证实。我们进一步揭示了 ADAMTS-7 的底物 COMP 在维持血管稳态中的重要作用（Circ Res 2010）并获得述评。COMP 有效抑制血管钙化的发生（Circ Res 2011），miRNA29 通过负调控 ADAMTS-7/COMP 抑制血管钙化（ATVB 2012）。分泌蛋白组学分析，发现了ADAMTS-7的新底物TSP-1。ADAMTS-7通过降解TSP-1，抑制内皮细胞的增殖和迁移，从而抑制血管损伤后的再内皮化（未发表）。此外，我们还发现ADAMTS-7通过降解COMP影响其与ITGB3的结合而抑制巨噬细胞M2表型促进M1表型分化（未发表）。