Smad4静默对Kras突变小鼠胰腺PanIN细胞的作用机制研究

最近包括我们在内建立的两个小鼠基因打靶模型证实，Kras突变启动了胰腺癌前病变-胰腺腺管内上皮瘤（PanIN），Tp53或p16失活均可单独促进小鼠PanIN发展为侵润性胰腺癌。作为人胰腺癌中另一高发频率的抑癌基因Smad4失活对PanIN转化作用如何以及Smad4失活是否也可单独促进PanIN发展为胰腺癌仍不清楚？基于此目的，在我们首次成功分离建立Kras突变启动的PanIN细胞株基础上，本项目拟进一步应用RNA干扰作用静默PanIN细胞株中内源性Smad4表达，通过染色体不稳定性分析和肿瘤生物学行为测定，探索PanIN细胞在Smad4表达缺失后的恶性转化作用和体内致瘤性；应用Microarray技术等，鉴定与Smad4表达缺失后相关新的下游靶基因，并研究其在恶性转化中的作用。因此，本项目研究有助于阐明Smad4缺失所致PanIN细胞转化作用机制，为胰腺癌靶向治疗提供新的理论依据。