口服胰岛素双功能纳米载体的分子设计与结构调控

Although oral insulin delivery is considered to be the most convenient mode for treating type 1 diabetes mellitus and avoiding daily injection, its development and application is seriously limited due to the barriers of enzymatic and acidic degradation and poor mucosa permeability of insulin in the gastrointestinal (GI) tract. In this proposal, to protect insulin from degradation and improve absorption of insulin in the GI tract, a novel bifunctional core-shell polymeric nanoparticle with synergistic effect of pH-sensitive/mucoadhesive properties is designed and developed as oral insulin carriers. The project mainly focuses on: (1) the molecular design and synthesis of amphiphilic pH-sensitive/mucoadhesive block copolymers; (2) the preparation and structure-property relationship of insulin loaded polymeric nanoparticles; (3) the drug release mechanism and the synergistic effect of insulin loaded bifunctional nanoparticles. The effect of polymer molecular structure on the nanoparticles microstructure can be obtained to reveal the formation principle and structural control mechanism of the self-assembly polymeric nanoparticles. The relationship of microstructure and drug release properties can be further studied to investigate the synergistic effect between the pH-sensitive and mucoadhesive property by the microscale and the macroscale viewpoint. Through the research, the molecular design and structural regulation of the bifuntional nanoparticles will provide the theoretical guidance and the technical support in developing novel oral insulin delivery systems with high bioavailability.

胰岛素口服给药是治疗I型糖尿病、避免每日频繁注射的一种理想给药方式，但胰岛素在胃肠道易被酸和酶降解、膜通透性差的问题严重地阻碍其发展与应用。本项目拟采用一种具有核-壳双层结构、pH敏感性/膜粘附性协同作用的新型聚合物纳米粒作为胰岛素口服给药载体，保护胰岛素在胃肠道不被降解并增强其膜通透性。主要研究：（1）两亲性双功能嵌段共聚物的分子设计、优化与合成；（2）载胰岛素聚合物纳米粒的制备及其结构-性能关系；（3）载药聚合物纳米粒的释放机理和双功能协同作用机制。通过研究聚合物分子结构对载体结构的影响，揭示自组装聚合物纳米粒的形成机理及其结构调控机制；通过研究载体结构与药物释放性能之间的定量关系模型，从微观和宏观上揭示纳米粒pH敏感性/膜粘附性的协同作用机制。本项目提供一种双功能聚合物纳米粒的分子设计与载药颗粒结构调控的方法，为开发具有高生物利用度的胰岛素口服制剂提供理论指导与技术支持。

本研究开发一种具有核-壳双层结构、多功能协同纳米胶束用于胰岛素口服给药载体，保护胰岛素在肠胃道不被酶降解、增强其黏液穿透性和膜通透性，进行纳米胶束结构设计与性能调控研究。首先设计并合成了一种pH敏感/膜粘附双功能两亲性嵌段聚合物P(MMA-co-MAA)-b-P(AEMA)，用于胰岛素口服输送载体。其次，采用透析法制备了载胰岛素P(MMA-co-MAA) -b-P(AEMA)聚合物胶束，具有一定的pH敏感释放效果及正电荷膜粘附特性。最后，对聚合物胶束的形成机理进行探讨，鉴于目前胰岛素分子量大、分子结构复杂，无法直接介观模拟（DPD耗散动力学模拟），以抗癌药物DOX为模型药物，DPD模拟研究DOX载药胶束在水溶液中的自组装形成过程。主要研究：.（1）双功能两亲性嵌段共聚物的合成及其自组装行为.依据口服给药时胃肠道 pH 值的差异和胰岛素理化特性，以甲基丙烯酸甲酯（MMA）为疏水单元，甲基丙烯酸（MAA）为 pH 响应单元，甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵(DMC)和乙二醇（PEGMA）为亲水单元，设计制备两种双功能两亲性嵌段共聚合物分子材料并研究其在水溶液中的自组装行为。.（2）载胰岛素pH敏感/膜粘附聚合物胶束制备及其载药性能.针对胰岛素口服给药过程中容易被胃酸和胃肠道酶降解以及膜通透性差等障碍，开发一种pH敏感性和膜粘附作用双功能集成的两亲性嵌段聚合物作为给药载体，采用透析法将胰岛素载入聚合物胶束中，降低胰岛素在胃部的突释，促进更多胰岛素被肠道吸收。.（3）pH敏感聚合物载药胶束的结构-性能关系.选用小分子疏水性药物阿霉素(DOX)为模型药物，三嵌段多肽共聚物二十二碳六烯酸共轭肽(DHA-HisxLysx)为pH敏感载体材料。综合运用多尺度计算机模拟、实验技术与理论分析来研究聚合物分子结构、胶束的介观结构与性能关系。.（4）聚合物胶束的载药机理探讨.采用耗散粒子动力学方法(DPD)模拟研究了DHA-His10Lys10载药胶束在水溶液中的形成过程，以及药物(DOX)含量与水含量的改变对胶束形成的影响，提出载药胶束的形成机理。