硫化氢作为血管周脂肪组织源血管舒张因子参与高血压发病的机制

血管周脂肪组织可分泌多种活性物质，参与血管收缩舒张功能，是高血压发病新的病理生理机制。我们的工作发现血管周脂肪富含内源性硫化氢产生系统，并不依赖于内皮细胞和一氧化氮舒张血管，推测其是管周脂肪来源血管舒张因子之一。在此基础上，本项目拟在高脂饮食、高糖喂养大鼠模型及db/db小鼠模型，比较管周脂肪及血管内源性硫化氢系统的改变及其调控机制；反之，在自发性高血压大鼠模型上，过表达或敲低管周脂肪硫化氢系统，对WKY、SHR平滑肌细胞与管周脂肪细胞交叉共培养，并以NFκB及环氧化酶途径介导的炎症反应、以NADPH氧化酶及线粒体途径产生活性氧为切入点，探讨管周脂肪内源性硫化氢调节高血压发病的炎症及氧化应激机制。本项目在前期发现管周脂肪源的硫化氢舒血管机制参与高血压发病的基础上，进一步研究其炎症和氧化应激机制，以论证硫化氢是参与高血压发病的血管脂肪组织源的血管舒张因子。

管周脂肪被认为是血管组织第四种结构，在血管生物功能调节以及血管疾病中有重要的调节功能。本项目重点关注了CSE/H2S作为我们新发现的脂肪因子，在肥胖这种高血压发病的重要诱因发病过程中的病理生理调节机制。在本项目资助下，我们首先观察了高脂喂养的小鼠，脂肪组织内源性CSE/H2S系统显著下调；给予CSE抑制剂PPG通过PKA-HSL/perilipin-1途径加速脂肪分解，进而可阻断高脂诱导的肥胖；反之给予H2S则抑制脂肪分解，改善高脂诱导的胰岛素抵抗。进一步研究发现，H2S直接诱导PPARγ C139位点的硫氢化修饰修饰，促进其转录活性，这样促进脂肪细胞糖摄取并将其转化为脂存储于脂肪细胞中，即减少了肥胖时过度的脂肪分解和异位脂肪沉积，减轻了血管损害。免疫炎症介导的血管功能调节是管周脂肪组织重要的调节机制。我们研究发现，在高血压病人中，淋巴细胞H2S产率显著下调，而药物干预降压后，H2S产率恢复正常。相关分析显示，淋巴细胞H2S产率与血清中IL-10水平呈正相关，进而发现CSE/H2S可以通过硫氢化LKB-1激活AMPK，促进T淋巴细胞向Treg分化，并促进肾脏、外周血Treg的数量，增加靶器官IL-10的分泌，提示CSE/H2S参与高血压的天然免疫调节机制。在本项目资助下，共发表SCI收录论著5篇，IF>5，2篇；国内核心期刊5篇。另一篇论著BBA-Molecular and Cell Biology of Lipids修稿已修回；还有一篇已经开始撰写。项目资助下，已经有2名博士和1名硕士毕业，另有1名博士通过答辩，在读2名博士和3名硕士。基本完成项目既定目标。