磷酸化相关的蛋白质翻译后修饰Crosstalk及激酶的计算识别方法和分析研究

Recently, post-translational modification (PTM) crosstalk has been shown as an important regulatory mechanism of protein function, which is also implicated in serious diseases such as cancer. Identification of PTM crosstalk is of great significance to the discovery of novel PTM crosstalk and the elucidation of the underlying molecular mechanisms. However, currently there are no efficient computational methods for this purpose. This project aims to bring novel ideas for computational identification of well-studied phosphorylation related PTM crosstalks, by introducing the concept of information fusion. Specifically, we plan to elucidate the characteristics of protein sequence, co-evolution and substrate function between different PTM crosstalks based on systematic bioinformatics analysis, and adopt the theory and methodology of information fusion to design computational methods based on multi-source heterogeneous biological information. Furthermore, to tackle the issue introduced by co-regulation of PTM crosstalk by multiple protein kinases, we plan to develop kinase identification methods based on similarity between kinase-substrate catalytic relationships, and by this way explore potential collaborative multi-kinase regulatory mechanisms. This project will provide new ideas and methods for related computational identification research, and provide scientific evidence for unknown PTM crosstalk and potential kinase regulatory mechanisms.

蛋白质翻译后修饰（PTM）crosstalk是近年来发现的一种重要蛋白质功能调控机制，与多种重大疾病密切相关，其识别研究对全新PTM crosstalk的发现及相关分子机制的阐明意义重大，但目前国内外尚无有效的计算识别方法。本项目以备受关注的磷酸化相关PTM crosstalk为研究对象，引入信息融合的理念，提出计算识别的新思路。拟通过系统全面的生物信息学分析，明确不同类型PTM crosstalk在序列、共进化、底物功能等多方面的特性，采用信息融合的理论和方法，研究并发展基于多源异类生物信息融合的计算识别方法。此外，针对PTM crosstalk中多激酶协同修饰调控的识别难题，以激酶-底物催化关系相似性为突破点，发展基于相似性的激酶识别方法，探讨潜在的多激酶协同调控机制。本项目将为相关计算识别研究提供新的思路和方法，并为探索未知PTM crosstalk及潜在激酶调控机制提供科学依据。

蛋白质翻译后修饰（PTM）crosstalk 是近年来发现的一种重要蛋白质功能调控机制，与多种重大疾病密切相关。本项目从数据、特征、算法三个角度对磷酸化相关的蛋白质翻译后修饰 Crosstalk 及激酶的计算识别问题进行了深度研究。首先系统地搜集、整理了大量蛋白质磷酸等多种类型修饰位点，磷酸化相关crosstalk信息，及磷酸化相关的蛋白激酶信息。基于这些数据对PTM crosstalk进行基因本体（GO）富集分析、进化分析、网络分析及统计学习方法等生物信息学分析，深入探究了磷酸化相关的PTM crosstalk位点及含这些位点蛋白的生物学特性如分子功能、保守性等。基于对磷酸化相关crosstalk的生物学分析，结合蛋白质序列信息，GO信息以及进化保守信息，开发了O-GlcNAc/Phos 的PTM Crosstalk位点预测方法，其性能显著优于现有的预测方法。进一步，系统地分析了邻近PTM位点之间的关系，发现磷酸化位点附近其他修饰的发生存在统计上的差异，说明邻近位置的多个PTM之间存在crosstalk。基于上述发现，构建位点-修饰信息谱（ssMP）并结合蛋白质序列用于PTM位点预测，其性能比仅利用蛋白质序列的方法有较大提升，且在各种修饰上性能优于现有的预测工具。开发了用于多种PTM位点预测的网络计算平台PTM-ssMP，同时公开了研究中所提出的预测算法的源代码以及相应的PTM位点数据，为PTM相关的生物、医学、制药等研究提供理论指导和计算工具。此外，在研究中首次利用收集到的磷酸化修饰位点和激酶之间的催化关系数据构建了一个位点-激酶网络（pSKN网络），提出一种整合pSKN网络信息预测磷酸化修饰激酶信息的KSRPred方法。KSRPred分别利用高斯核函数（RBF）、氨基酸置换矩阵（BLOSUM62）和JACCARD系数计算出pSKN网络相似性核、局部序列相似性核和蛋白质相互作用相似性核，采用线性加权组合方式构建自定义核函数并输入到核岭回归算法中构建预测模型。实验结果显示，pSKN网络信息可以有效提升磷酸化修饰激酶信息预测性能。