前额叶皮层神经元的轴突功能异常在精神分裂样行为中的作用

Structural and functional abnormalities of prefrontal cortex (PFC) are well-documented in schizophrenia patients. A growing number of evidence suggests that axon dysfunction in PFC is associated with the pathological processes in schizophrenia. However, the molecular mechanisms underlying the pathological abnormalities of axons are still unclear. There is a high density of sodium channels (Nav) expressed on the axon initial segment (AIS), which has been proved to be the action potential (AP) initiation site at axon. We previously discovered that Nav subtypes Nav1.2 accumulates at the AIS of cortical pyramidal neurons and mediates the AP backpropagation to soma and dendrites, which are important for timing dependent plasticity (STDP) and cognitive functions. Given these results, we hypothesize that the expression and distribution of Nav1.2 and other Nav subtypes will change in schizophrenia, therefore impacting neuron excitability, finally leading to abnormal brain functions and schizophrenic behaviors. To test our hypothesis, we plan to determine the alterations in Nav expression, distribution and function at AIS of PFC pyramidal neuron in both control and schizophrenia animal models; And the changes in AP backpropogation and STDP. The results of our research will improve our understanding of the etiologies of schizophrenia and shed a light on the discovery of novel drug target and development of new therapeutic interventions.

精神分裂症（SCZ）患者的前额叶皮层常发生器质性变化和功能缺陷。以往的研究提示轴突结构和功能异常可能是SCZ的重要病理基础。我们之前的工作发现锥体神经元轴突始段聚集有钠通道亚型Nav1.6和Nav1.2，并分别调节动作电位（AP）的爆发和向树突反向传播。AP的爆发可以影响神经元的兴奋性和网络活动，AP的反向传播对发放时间依赖的突触可塑性（STDP）及认知功能的实现非常重要。基于我们的工作基础，我们推测SCZ中轴突始段上Nav1.2和Nav1.6等分子可能发生重大变化，导致神经元兴奋性和大脑认知功能的改变。因此本项目拟围绕锥体神经元的轴突结构和功能开展研究：在形态方面，揭示病理条件下轴突始段钠通道亚型表达和分布模式的异常变化；在功能方面，揭示钠通道生物物理特性、AP发生和传导（反向和顺向），以及STDP的改变。该研究将为深入了解SCZ的病理基础和鉴定有效干预靶点提供新思路。

母体免疫激活（MIA）和青春期社交隔离（SI）是两种被广泛接受的可增加精神疾病倾向的环境损害。本研究采用药物激活怀孕小鼠免疫系统，并将其后代幼鼠隔离饲养，从而建立了双因素精神分裂症小鼠模型。我们检测了这两种环境损害对小鼠行为以及前额叶皮层（PFC）神经元的电生理特性的影响，并评估了这两种损害对 PFC 电压门控钠离子通道（Nav）和小电导钙激活钾离子通道（SK）蛋白表达的影响。研究发现，MIA-SI 诱发了多种精神分裂症相关的行为缺陷。膜片钳记录显示 PFC 第V 层锥体细胞电生理特性发生改变，包括静息膜电位超极化、输入阻抗增大和后超极化电位幅值的增大。MIA-SI 还增加了动作电位上升相中神经元胞体树突电位的贡献，提示 Nav 可能发生变化。MIA-SI 还显著提高了Nav1.2 和 SK3 通道的表达水平，有可能分别贡献于神经元胞体树突电位的占比以及后超极化电位幅值的增大。综上所述，这些变化可能改变 PFC内神经信号通路，从而导致了精神分裂症样行为的产生。快速发放神经元(尤其是PV阳性中间神经元)的表型通常与Kv3通道的表达有关。然而，Kv3.1b亚基的表达是否是神经元快速发放的充分条件仍不清楚。在本研究中，我们发现过表达Kv3.1b通道并没有改变膜的被动特性，但明显提高了锥体神经元的最大发放频率，降低了动作电位波幅，缩短了动作电位持续时间，增大了后超极化电位。此结果证明Kv3.1b通道的过表达足以诱导小鼠皮质锥体神经元的快速发放。该项目的研究将加深我们对于精神分裂症病理基础的了解，并为鉴定有效干预靶点提供新思路。