新的PTP1B抑制剂的设计合成及构效关系研究

PTP1B是新型糖尿病药物研究与发现的新的作用靶点。本项目将前期研究中发现的新结构类型邻-（（烷氧基苯基）氨甲酰基）苯甲酸类化合物CX07003作为先导物，依据药物化学原理，通过设计4条方案对结构中1和2部分进行改造，改善其脂溶性或水溶性能力，从而提高其活性，对其进行构效关系进行初步研究，以期能得到具有更好体内活性和成药性的化合物，预计合成目标化合物100个左右。设计的分子结构类型有别于已经报道的PTP1B抑制剂，克服了目前已知的小分子PTP1B抑制剂由于化合物本身容易电离、细胞渗透性和生物利用度不理想等缺点而难以成为有治疗价值的药物的问题。化合物的设计路线合理，活性测定方法成熟可靠。项目创新性强，拥有自主知识产权，研究方案可行，前期工作基础比较扎实，对本项目的顺利进行奠定了很好的基础。本项目的实施对发现具有我国自主知识产权的新型PTP1B抑制剂类降血糖药物具有较深远的意义。

PTP1B 是新型糖尿病药物研究与发现的新的作用靶点。按照本项目的研究计划首先以前期发现的新结构类型的化合物CX07003为先导物，利用药物化学经典原理，对先导物分子中不同部位按照设计的4条路线进行了结构优化，合成目标化合物100个，得到6种不同骨架结构类型的化合物，均为新骨架结构类型。按照研究计划评价了上述100个化合物体外对PTP1B抑制活性。体外活性评价结果显示：其中31个化合物的体外活性优于先导物，9个化合物的体外活性IC50达到100 nM水平，多数化合物的体外活性优于阳性对照。基于上述化合物的体外活性结果，总结出上述化合物的构效关系。. 其次按照研究计划选择其中1个化合物进行了体内活性研究，结果显示：化合物剂量为100 mg/kg时可明显改善胰岛素抵抗的IR小鼠的口服葡萄糖耐量和改善其胰岛素耐量，与阳性对照药罗格列酮（10 mg/kg） 的活性相当。. 最后按照研究计划对上述化合物进行了初步的体内降血糖活性研究和急性毒性评价研究。体内降血糖活性实验结果显示：化合物具有明显的胰岛素增敏作用，增强机体胰岛素依赖的葡萄糖处置能力；急性毒性实验结果表明，化合物对昆明小鼠的最大耐受量为 1 g/kg。 . 截至目前，本项目计划任务书中的研究内容，已基本完成。后续计划再以此化合物作为苗头化合物进行深入研究。通过本项目的实施，对发现具有我国自主知识产权的新型PTP1B抑制剂类降血糖药物具有较深远的意义。. 通过本项目的实施，已培养研究生2名，申请国内发明专利2项，发表相关研究论文4篇。已达到项目计划书的预期目标。