睡眠状态下应用唤起消退行为模式对酒依赖患者心理渴求的影响及神经机制

The key point in clinical treatment of alcohol dependence is relapse. Addictive substance and relevant environment form association memory, memory retrieval-extinction paradigm can erase addictive memory, reduce craving and relapse. But the effect of retrieval-extinction paradigm on alcohol-related memories is still unclear. Moreover, exposure of alcohol-related cues under wakefulness may elicits relapse easily. Our pilot study has found that retrieval-extinction paradigm applied during sleep suppresses craving without interfering emotional response and avoids of relapse. Then, we hypothesize that retrieval-extinction paradigm under sleep can reduce cues-induced craving and improve the feasibility. In this project, we will use alcohol addicts to elucidate the role of retrieval-extinction paradigm in alcohol dependence and its mechanisms of neuroimaging. We will also use animals models of addiction to investigate the functional activity of reward memory-related brain areas (prefrontal cortex, Amygdala, ventral tegmental area, nucleus accumbens, etc.) underlying retrieval-extinction paradigm applied during sleep and wakefulness effect on memory expression. The neural micro-loop mechanism mediated by monoamine neurotransmitters remains to be further tested. Finally, our study aims to provide the theoretical basis for developing new and safe and non-invasive clinical therapy of erasing craving in alcohol dependence.

酒依赖治疗的重点是戒断后的复饮。成瘾性物质反复使用与药物的使用环境可以形成关联性记忆，记忆唤起-消退范式可以消除药物成瘾者的成瘾记忆，进而降低心理渴求，减少复吸行为的发生。然而该范式对降低酒依赖患者的心理渴求是否有效尚不清楚，清醒状态下暴露酒精相关的线索极易诱发复饮，临床效果不佳。我们的预试验结果提示，睡眠状态下应用唤起-消退范式可以降低酒依赖患者的心理渴求，减少其情绪反应，避免了复饮的直接诱发，提高了临床实践的可行性。申请人拟选择酒依赖患者为研究对象，探索唤起-消退范式对降低酒依赖患者心理渴求的作用及其神经影像学机制；利用大鼠酒精自我给药模型探索相关脑区，如前额叶皮层、杏仁核、腹侧被盖区和伏隔核等的功能活动调控觉醒和睡眠状态下唤起-消退范式影响记忆表达的过程，阐述单胺类神经递质介导的神经微环路参与记忆调节的神经机制，为临床开发新型安全的无创消除酒依赖患者心理渴求的新范式提供理论基础。

酒依赖是一种慢性复发性疾病，有效预防复发是酒精依赖治疗最主要的问题。酒依赖具有病理性记忆特点，反复酒精使用与环境线索形成关联性记忆。记忆唤起-消退范式可以降低海洛因依赖患者的心理渴求，减少复吸率，并且睡眠有助于记忆的巩固和再巩固。因此本研究探索睡眠状态下记忆唤起-消退范式对心理渴求的影响及其神经机制，减轻清醒期线索暴露带来的痛苦，为临床提供了一种更为安全的治疗方法，阐释该治疗范式潜在的神经机制。.在本项目支持下，首先发现了在真实环境中酒依赖患者戒断后存在心理渴求潜伏现象，为复发干预时间提供理论基础。酒精气味唤起酒依赖患者成瘾记忆，引起强烈心理渴求，消退干预后皮肤电阻值呈现下降趋势，提示睡眠状态下唤起-消退范式可能降低患者心理渴求。睡眠神经机制研究发现右侧梭状回和海马旁回内侧部分皮层体积与梦境回忆频率呈显著负相关，并且与这些区域相连的白质纤维的各向异性分数也不受睡眠规律的调节。这为大脑结构特征与梦境回忆频率的个体间变异性有关的观点提供了直接证据，并可能帮助我们更好地理解睡眠不同时期大脑结构基础。在进行复发相关神经机制研究发现，与健康对照组相比,复发者和未复发者的大脑灰质体积都明显减少。功能连通性分析显示,相对于未复发者,复发者在涉及执行控制和显著性的大脑区域网络中，表现出以楔叶中心的负性功能连接增强。随访3个月,发现左侧楔叶灰质体积异常，右侧楔叶与双侧背外侧前额叶皮质功能连接异常，均可预测复发。研究结果表明，异常的灰质体积和静息状态的楔叶-前额叶功能连接可能在酗酒者不良治疗结果中起重要作用，并可作为复发的标志物。.今后将在当前研究的基础上，进一步对酒依赖者唤起-消退范式相关的神经环路结构和复发相关基因遗传多态性与脑体积和功能变化之间的关系进行探索，建立相较完善的酒依赖者数据库，对酒依赖复发干预手段及其机制进行大样本的研究。