环境高暴露金属纳米颗粒诱导超重小鼠巨噬细胞炎症响应的分子机制

Overweight and obesity have become a global health problem due to the changes in diet and lifestyle. Populations of overweight and obesity are susceptible to environmentally harmful factors. Our previous studies showed that environmental exposures of metal nanoparticles caused a more significant inflammatory response in overweight population than in normal population, exacerbating the progression of high fat diet-induced nonalcoholic fatty liver disease. However, limited by the complexity of test animals, revealing the molecular mechanisms of metal nanoparticles-induced inflammatory effects in overweight population is the bottleneck in elucidating the interference effects of metal nanoparticles on the progression of overweight and related diseases. This project aims to solve this bottleneck using macrophages separated from our previously established overweight mouse model. Main research contents of this project including: 1) analyzing the interaction behaviors between high exposure risk metal nanoparticles and macrophages from normal or overweight mouse model, 2) revealing the metal nanoparticles-induced cytotoxicity, immune effects, and key molecular mechanisms to macrophages of different mouse models, and 3) evaluating the interference of metal nanoparticles on the progression of overweight and related diseases. This project would be of great importance in clarifying the potential health risks of metal nanoparticles to susceptible populations.

饮食结构和生活方式的改变使得超重、肥胖成为一个全球性的健康问题。超重、肥胖群体是环境有害因素的易感群体。申请人前期的研究结果表明，相对于正常群体，环境金属纳米材料暴露在超重群体中引起更加显著的炎症响应，加剧非酒精性脂肪肝进程。然而，受限于试验动物个体的复杂性，揭示金属纳米材料在超重群体中引起炎症效应的分子机制，是阐明其在超重及相关疾病中的干扰作用的研究瓶颈。为解决这一瓶颈，本项目拟在前期研究工作的基础上，构建超重小鼠模型，分别分离正常及超重小鼠巨噬细胞，1）解析环境高暴露金属纳米材料与不同来源的巨噬细胞相互作用行为；2）评价金属纳米材料对不同小鼠来源的巨噬细胞差异的细胞毒性及免疫效应，并揭示其中的关键分子机制；3）模拟超重群体环境暴露金属纳米材料过程，阐释金属纳米材料在超重及相关疾病发展过程中的干扰作用。本项目的开展对明确金属纳米材料在易感群体中的潜在健康风险具有重要的理论和现实意义。

环境高暴露风险金属纳米材料在超重、肥胖群体中会表现出更强的健康危害，引起更加显著的炎症响应。揭示金属纳米材料在肥胖群体中引起炎症效应的分子机制，是阐明其对肥胖及相关疾病的干扰作用的研究瓶颈。为解决这一研究瓶颈，本项目分别分离正常及肥胖小鼠腹腔巨噬细胞，系统评价了高环境暴露风险金属纳米颗粒在正常及肥胖小鼠来源巨噬细胞中差异的细胞行为和毒性效应，揭示了肥胖小鼠来源巨噬细胞对金属纳米颗粒暴露更加敏感的分子机制，并在个体水平评价了不同环境暴露剂量下金属纳米颗粒对高脂饮食所致肥胖及代谢相关疾病发生进程的影响。我们的研究结果显示，肥胖小鼠来源巨噬细胞的炎性激活状态、而非暴露的纳米材料的细胞摄入或形态，是决定其表现出较正常小鼠来源巨噬细胞更强免疫反应的根源；金属纳米颗粒主要通过诱导细胞内质网应激激活NFκB信号通路，导致细胞炎性激活。虽然长期低剂量暴露条件下体内实验的结果未能很好的反映纳米材料诱导的细胞水平的免疫激活现象，我们的研究结果充分说明了金属基纳米材料潜在健康风险的复杂性，提示我们在后续的环境纳米材料暴露的安全性评价中，尤其是基于体外细胞模型的纳米毒理学研究中，要充分考虑纳米颗粒的内暴露剂量，而不是单纯的使用其环境暴露剂量来开展相关毒理学评价工作。此外，我们开发了高环境暴露风险金属纳米材料暴露灵敏响应的ARE报告基因HepG2细胞系，并建立了环境纳米复合污染暴露健康风险评价及机制解析方法平台。相关研究工作的开展，为纳米生物安全性的科学评价提供了方法学上的支撑。