肠道菌群变化在T2DM发病中的作用机制及大黄素联合黄芪甲苷干预疗效的研究

Gut microbes are closely related to the occurrence of type 2 diabetes while the mechanism is unknown, and the immune and inflammatory injury has internal associations with the islet microcirculation abnormality, endothelial cell dysfunction and insulin resistance, according to which we propose the hypothesis that the intestinal flora changes may start the body's chronic non-specific inflammatory reaction, leading to insulin resistance, islet microcirculation dysfunction and functional changes of α, β cells, thereby inducing the occurrence of type 2 diabetes. Emodin which is the main active ingredient of rhubarb has anti-bacterial, anti-inflammatory, immunomodulatory and hypoglycemic effects, Astragaloside which is the main active ingredient of Radix Astragali has anti-inflammatory, immunomodulatory and hypoglycemic effects. Our research group takes the classic spontaneous animal model of type 2 diabetes-OLETF rats as object, adopts a high fat diet and normal diet respectively, observes the dynamic changes of intestinal flora, immune and inflammatory injury, intestinal endocrine function, islet microcirculation, islet α,β cells' function and glucose tolerance in different stages by means of detecting the blood flow of rat pancreas and islets via gut metagenomic analysis, microsphere technology and so on, analyses the internal association of intestinal flora dysfunction, immune and inflammatory injury, islet microcirculation abnormality and type 2 diabetes, and meanwhile observes the preventive and therapeutic effects of emodin combined with Astragaloside in diabetes by regulating the intestinal flora and their anti-inflammatory effects.

肠道微生物与2型糖尿病的发生密切相关，但机制不明，免疫炎症损伤与胰岛微循环异常、内皮细胞功能障碍、胰岛素抵抗存在内在联系，据此提出肠道菌群变化启动机体慢性非特异性炎症反应，导致胰岛素抵抗和胰岛微循环障碍及α、β细胞功能变化，诱导2型糖尿病发生的假说。大黄素是大黄的主要有效成分，具有抗菌、抗炎和免疫调节、降血糖的作用，黄芪甲苷是黄芪主要成分，具有抗炎、免疫调节和降血糖作用。课题组以经典的自发2型糖尿病动物模型-OLETF大鼠为对象，分别采用高脂饲料和普通饲料喂养，通过肠道元基因组学分析、微球技术测定大鼠胰腺和胰岛血流等方法，动态观察不同阶段肠道菌群变化、免疫炎症损伤、肠道内分泌功能变化、胰岛微循环变化、胰岛α、β细胞功能及葡萄糖耐量的变化，分析肠道菌群紊乱-免疫炎症损伤-胰岛微循环障碍-2型糖尿病间的内在联系；同时观察大黄素联合黄芪甲苷通过调节肠道菌群和抗炎等作用对糖尿病的预防和治疗作用。

研究背景.近年来2型糖尿病的患病率逐年增加。肠道微生物与2型糖尿病的发生密切相关，但机制不明，免疫炎症损伤与胰岛微循环异常、内皮细胞功能障碍、胰岛素抵抗存在内在联系，据此提出肠道菌群变化启动机体慢性非特异性炎症反应，导致胰岛素抵抗和胰岛微循环障碍及α、β细胞功能变化，诱导2型糖尿病发生的假说。大黄素是大黄的主要有效成分，具有抗菌、抗炎和免疫调节、降血糖的作用，黄芪甲苷是黄芪主要成分，具有抗炎、免疫调节和降血糖作用。.研究内容.课题组以经典的自发2型糖尿病的动物模型-ZDF大鼠为对象，分别采用高脂饲料和普通饲料喂养，通过肠道元基因组学分析动态观察不同阶段（喂养前、喂养6个月、12个月、18个月）肠道菌群变化、免疫炎症损伤、肠道内分泌功能变化、胰岛α、β细胞功能、胰岛微循环变化及葡萄糖耐量变化，分析其发生的先后顺序和因果关系；同时观察大黄素联合黄芪甲苷通过调节肠道菌群及抗炎、免疫调节作用等对糖尿病的预防和治疗作用。.研究结果.1、与对照组大鼠相比，糖尿病组大鼠糖脂代谢紊乱明显，胰岛β细胞功能下降，双水杨酸酯早期干预可改善ZDF大鼠的糖脂代谢，促进ZDF大鼠胰岛素的分泌，减少胰高血糖素的分泌，改善胰岛素抵抗，有效预防2型糖尿病的发生。.2、糖尿病组大鼠肠道菌群变化和肠道粘膜屏障损伤较对照组明显，双水杨酸酯可通过调节肠道菌群紊乱发挥预防糖尿病的作用，.3、大黄联合黄芪甲苷干预对ZDF大鼠有延缓T2DM发病的作用，其机制可能是改善肠道菌群。.科学意义.本实验揭示高脂饮食诱导的肠道菌群变化与慢性免疫炎症反应的关系及其对胰岛α、β细胞功能等的影响，进一步阐释2型糖尿病发病的病理生理机制。 .探讨了双水杨酸酯以及大黄联合黄芪甲苷早期干预对2型糖尿病的预防作用及其机制，为中医“未病先防”理论提供参考依据。