升麻提取物KHF16通过阻断NF-κB信号通路激活从而抑制三阴性乳腺癌细胞生存的研究

Triterpenoids extracted from Cimicifugafoetida were reported to inhibit cancers by inducing cell cycle arrest and apoptosis. In this study, KHF16 (24-acetylisodahurinol-3-O--D-xylopyranoside), a new cycloartanetriterpenoid isolated from the rhizomes of C.foetida, showed potent anti-cancer activity in multiple ER/PR/HER2 triple-negative breast cancer (TNBC) cell lines. KHF16 significantly induces cell cycle G2/M phase arrest and apoptosis in both MDA-MB-468 and SW527 TNBC cell lines. Importantly, KHF16 could block the NF-κB signaling pathway. We suppose that KHF16 may reduce the expression levels of apoptosis and cell cycle related proteins. We will first determine the function of KHF16 in TNBC; How KHF16 could inhibit the NF-κB signaling pathway activity; Whether KHF16 could sensitize TNBC cells to chemotherapy drugs. Then KHF16 may serve as a new nature compound for TNBC therapy.

绿升麻中提取的三萜类化合物能诱导癌细胞的细胞周期阻滞和细胞凋亡，但是机制不清楚。我们发现绿升麻根茎中提取的新三萜类化合物KHF16 (24-acetylisodahurinol-3-O--D-xylopyranoside)能够显著诱导TNBC细胞系MDA-MB-468 和 SW527的细胞周期阻滞在G2/M期，且诱导细胞凋亡，更重要的是，KHF16可能通过抑制NF-κB信号通路激活抑制一系列抗凋亡蛋白的表达。基于上述研究基础，我们计划确定KHF16在体内外抑制TNBC的功能；KHF16抑制TNBC分子机制是否通过抑制NF-κB信号通路以及如何抑制NF-κB信号通路；KHF16能够和哪些化疗药物协同作用。这些关键问题解决将证明KHF16在TNBC中发挥功能及引起肿瘤细胞凋亡的生物学机制，确认KHF16能否作为治疗TNBC的候选天然化合物。

乳腺癌是一种严重危害女性身心健康的常见恶性肿瘤，与其他亚型相比，三阴性乳腺癌的转移和复发率更高，预后差，目前没有明确的治疗靶点，寻找更有效的治疗药物是目前亟待解决的问题；绿升麻中提取的三萜类化合物具有抗癌活性，诱导癌细胞发生细胞周期阻滞和细胞凋亡，但是目前机制尚不清楚。在本研究中，我们筛选到绿升麻根茎中提取的新三萜类化合物KHF16(24-acetylisodahurinol-3-O--D-xylopyranoside)具有较强的抗癌作用，尤其对多株三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系的体外生长均有较明显的抑制作用，KHF16可以显著诱导MDA-MB-468和SW527两株 TNBC细胞发生G2/M期周期阻滞和晚期凋亡，KHF16作用下会降低TNBC细胞中抗凋亡相关蛋白XIAP、Mcl-1、Survivin和细胞周期相关蛋白CyclinB1/D1的表达。重要的是，在TNBC细胞中，在TNFα介导下NF-κB通路的活化，即IKKα/β磷酸化、IKBα磷酸化、p65核易位和下游靶基因表达增加，这一过程可以被KHF16阻断，这一结果表明，机理上KHF16可能通过部分阻断NF-κB信号通路抑制TNBC的体外生长。但在动物实验中，限于药物溶解度的问题导致动物吸收KHF16的有效性低，现有结果不支持KHF16在体内具有抗三阴性乳腺癌的作用，有待于解决药物溶解度后再做讨论，但已明确KHF16对小鼠正常脾细胞没有细胞毒性即KHF16的毒性可能很小。因此，本研究为三阴性乳腺癌的治疗靶点提供了新思路，KHF16有望成为治疗TNBC的候选天然化合物，但仍需更多的动物实验加以证实。