基于通路活性的抗癌药物敏感性预测算法研究

Accurate prediction anti-cancer drug response from clinical and genomic information of patients is one of the crucial steps to the implementation of precision medicine. Currently, a lot of works have been done for this purpose, and majority of them rely on a regression or classification model based on individual gene expression, mutation etc. While hardly seen efforts from the pathway activity viewpoint. In this project, we will discuss pathway activity and the relationships between pathway activity and anti-cancer drug sensitivity from different types of genomics data, including gene expression, mutation and copy number variance using the methods in statistical learning, optimization theory and data mining. The detail contents include: (1) According to the cancer genome databases TCGA and ICGC, we develop a multi information fusion algorithm inferring activities of cancer-related core pathways using gene expression, mutation and copy number alteration data. (2) Based on high-throughput drug screening data sets including CCLE and CGP, we develop drug sensitivity prediction model based on pathway activities and different kinds of genomics data, and find biomarkers for different drug response. (3) From the perspective of anti-cancer drug sensitivity, we develop new cancer subtypes based on pathway activity and drug response data. Our research could help us further understand the relationships between drug response and pathway activity as well as different types of genomics data, and help to design better molecular target therapies.

基于病人的临床和基因组信息准确预测抗癌药物对个体的敏感性是实现肿瘤精准医疗的核心步骤。目前抗癌药物敏感性预测的工作大多利用突变、表达等基因组特征，而从基因通路的角度分析通路活性和药物反应之间关系的研究很少。本项目将从基因表达、突变、拷贝数等数据出发，利用统计学习、最优化和数据挖掘等数学与信息学方法，研究通路活性及其与抗癌药物敏感性的关系。具体包括：(1) 以TCGA，ICGC等癌症基因组数据库为基础，研究基于基因表达、突变、拷贝数变异的多信息融合的通路活性模型; (2) 以CCLE, CGP等高通量药物筛选数据为基础，开发基于通路活性指标和基因组特征的药物敏感性预测模型与算法，寻找药物作用的生物标志物；(3) 从抗癌药物敏感性角度，根据药物反应显著的基因组特征和通路活性指标开发肿瘤样本的亚型分类算法。本项目的研究可以系统理解药物敏感性与基因通路活性之间的关系，为肿瘤的精准医疗提供理论依据。

癌症是一种由于细胞分裂和凋亡机制异常而导致的疾病，是严重威胁人类健康的常见疾病之一。癌症的诊断和治疗目前仍然是世界范围内一个难以解决的医学问题。由于遗传因素、环境因素的不同及疾病本身的异质性，癌症病人会对每种癌症的治疗方案做出不同的反应。目前，通过科学手段找到一些和癌症相关的基因，并且能够用来指导癌症药物的发明。其中根据患者的分子结构和临床资料准确的预测癌症患者对于药物的反应是个体化医疗中一项极为重要的任务。.本项目从肿瘤组织的基因组数据出发，以机器学习方法为工具，建立计算模型预测抗癌药物对患者的敏感性，并指导临床治疗是实现精准医疗的核心步骤之一。（1）预测药物敏感性的通常做法是将肿瘤组织的各种分子数据作为输入特征，如基因表达谱、拷贝数和基因突变状态等建立了药物敏感性预测的“弹性网回归”模型，筛选出部分药物敏感性相关的基因标志物。但线性回归模型忽略了基因之间的调控关系，以及药物结构特征对抗癌药物敏感性预测的决定性作用。我们提出了迭代的SIRS (称为ISIRS)方法提取对药物反应相关联的基因特征，并用之于抗癌药物敏感性预测。（2）本文提出一种多输入的端到端的深度学习模型MulinputSynergy，该模型整合抗癌药物的化学特征和癌症细胞系的基因表达特征、基因突变特征、基因拷贝数特征，利用卷积层进行降维，最后通过残差前馈神经网络进行回归预测。（3）基于DNA甲基化Infinium 450k芯片数据，开发用于纯度估计的InfiniumPurify，用于差异甲基化分析的InfiniumDMC和用于肿瘤样本聚类的InfiniumClust. 并集成开发成R语言包InfiniumPurify发布至CRAN上。.在本项目的资助下，已发表SCI论文6篇，其中PLoS Computational Biology 一篇，BMC Medical Informatics and Decision Making一篇，Genes & Diseases一篇等。 在人才培养指标上，在本项目的资助下，课题组共指导研究生6名，顺利完成了预定目标。.本项目的研究对从多种特征中学习抗癌药物与细胞系的潜在关系，对设计合理的分子靶向药物具有指导意义。