oxLDL在肾功能损害与缺血性卒中临床预后中介导作用的研究

Ischemic stroke is characterized by high recurrence, morbidity and mortality. The applicant found that renal dysfunction is an independent risk factor associated with increased recurrent stroke, all-cause morbidity and mortality in ischemic stroke patients. The correlation between renal dysfunction and the poor prognosis after ischemic stroke, however, is still unclear..This research is based on the theory as following: 1) Studies on diabetic nephropathy found that renal dysfunction leads to increased level of oxidative stress, as well as increased oxidized LDL (oxLDL); 2) the increased oxLDL is found to worsen the vulnerability of atherosclerosis plaque, aggravate the luminal stenosis and lead to plaques shedding..This research intended to 1) evaluate whether the oxLDL level plays a role in the relationship between the renal function index and clinical prognosis in patients with ischemic stroke by assessing the correlation between the oxLDL level and the renal function as well as the clinical prognosis in clinical research; 2) verify the role of the oxLDL in the relationship between the renal function and the clinical prognosis, and to explore whether the neurologic outcome will be improved by lowering the oxLDL level with anti-oxidative stress therapy in animal model..Results from this research will provide theoretical basis for the anti-oxidant therapy in ischemic stroke patients with impaired renal function.

缺血性卒中具有高复发、高致残及高死亡率的特点，申请人发现肾功能障碍是缺血性卒中复发、死亡及致残的新独立危险因素。介导机制尚不明确。本研究理论基础：1）糖尿病肾病研究中发现肾功能受损将导致患者氧化应激水平增高，氧化应激产物oxLDL增加；2）心血管病研究提示oxLDL增加将促使动脉粥样硬化斑块进展及不稳定，致管腔狭窄程度加重及斑块脱落。本研究假设：缺血性卒中患者肾功能损害导致oxLDL增加，oxLDL促进动脉粥样硬化斑块进展与不稳定，使患者预后不良。降低oxLDL水平，有可能改善患者的临床预后。本研究拟1）通过临床研究评价缺血性卒中患者oxLDL水平与肾功能指标及临床预后相关性，评价oxLDL水平是否介导了肾功能与临床预后的关系。2）通过动物模型，验证oxLDL介导肾功能与预后关系，并探讨抗氧化应激治疗，降低oxLDL，能否改善神经功能预后，为缺血性卒中伴有肾功能异常患者抗氧化提供理论基础。

“oxLDL在肾功能损害与缺血性卒中临床预后中介导作用的研究”是一项连续性、多中心、前瞻性队列研究，是基于CNSR3研究的一项亚组研究，本研究共纳入发病7天内住院的缺血性卒中患者2664例，对纳入研究患者的血样、尿样进行中心化检测，检测氧化应激生物标志物oxLDL值、血肌酐值、尿微量白蛋白，计算出 eGFR 值，ACR 值，分析肾功能损害指标与oxLDL水平的相关性及缺血性卒中患者氧化应激生物标志物oxLDL水平与不同TOAST卒中分型缺血性卒中的临床预后相关性。本研究发现，在卒中患者中，基线oxLDL水平较高的患者年龄偏轻，肌酐水平偏高，更多为小血管阻塞性卒中。随着肾功能不良程度的加重，oxLDL的水平显著增高。在心源性卒中患者中，oxLDL水平最低。调整常规混杂因素后，与最低oxLDL四分位数的患者相比，第二oxLDL四分位数的）患者在1年内复发卒中的风险较低（风险比为0.63,95％置信区间为0.43-0.93，死亡的风险较低（风险比为0.42,95％置信区间为0.21-0.84）。oxLDL水平与每种结局的风险之间存在J形关联。在大动脉粥样硬化型患者中，我们观察到了相似的趋势。.本研究建立肾功能损害合并缺血性脑卒中动物模型，来验证临床研究结果。通过5/6肾切除术、远端大脑中动脉闭塞（dmcao）术，建立肾功能损害合并缺血性脑卒中动物模型及其对照组，分别于基线、5/6肾切除术后4w采集血样和尿样，进行血肌酐、oxLDL及尿肌酐指标的检测。结果发现与单纯缺血性脑卒中组相比，肾功能损害合并缺血性脑卒中组血、尿肌酐更高，差异有统计学意义；肾功能损害合并缺血性脑卒中组oxLDL均值更高，但由于样本量较小，组间差异尚无统计学意义。这说明了肾功能损害有导致oxLDL增高的趋势。比较各组之间脑梗死体积及神经功能评分，发现与单纯缺血性脑卒中组相比，肾功能损害合并缺血性脑卒中组神经功能评分总分更低，差异具有统计学意义；肾功能损害合并缺血性脑卒中组脑梗死体积更高，但由于样本量较小，组间差异尚无统计学意义。这验证了oxLDL水平升高导致小鼠的临床预后不佳。为今后缺血性脑卒中新的治疗靶点提供理论依据。