有氧康复运动经EETs调节Treg细胞改善左室压力负荷性心肌肥厚的实验研究

Recently, it has been found that immune damage played an important role in the development of pressure overload-induced left ventricular hypertrophy (POH); CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T lymphocytes (Treg cells) could improve POH through immune regulation, but the clinical application of transferring activated Treg cells to POH patients is still limited. . We found that aerobic exercise could increase the number of Treg cells in POH patients accompanied with elevated plasma level of epoxyeicosatrienoic acids (EETs). We have already verified that EETs could inhibit the progress of POH (Xu D, PANS, 2006), and then observed that EETs could improve Treg's function. Thus, we raised a hypothesis that aerobic exercise could improve number and function of Treg cells and therefore ameliorate POH through upregulating EET levels.. In this project, we design to observe how the EET levels and the number and function of Treg cells change after aerobic exercises in both POH patients and mice. Furthermore, we choose the JAK2/STAT5/TET2 axis to determine whether it's the EETs that mediate influence of aerobic exercise on methylation of Foxp3 gene in Treg cells. This study is to provide new approaches to regulate immune damage in POH and offer a new theoretical foundation for cardiac rehabilitation as well.

最新发现免疫损伤是左室压力负荷性心肌肥厚(POH)发生发展的重要病理机制；CD4+CD25+Foxp3+调节性T淋巴细胞(Treg细胞)通过免疫调节作用改善POH，但其分子机制尚不明确，临床应用亦受限。我们发现有氧康复运动促进POH患者体内Treg数量上升，同时伴有血浆环氧二十碳三烯酸(EETs)浓度升高；我们已经证实EETs具有抑制POH的作用，接着观察到EETs促进Treg细胞功能。由此本项目提出“有氧运动通过上调EETs调节Treg细胞，从而发挥改善POH的作用”假说。本项目通过观察POH患者及小鼠进行有氧运动后EETs及Treg数量及功能的变化，验证EETs介导有氧运动对Treg细胞Foxp3基因甲基化调控，进一步以JAK2/STAT5/TET2轴为切入点，阐明EETs调控Treg细胞的分子机制。旨在为解决临床“如何调节POH的免疫损伤”难题提供新思路，为心脏康复治疗提供新的方向。

最新发现免疫损伤是左室压力负荷性心肌肥厚(POH)发生发展的重要病理机制；CD4+CD25+Foxp3+调节性T淋巴细胞(Treg细胞)通过免疫调节作用改善POH，但其分子机制尚不明确。我们发现有氧康复运动促进POH患者体内Treg数量上升，同时伴有血浆环氧二十碳三烯酸(EETs)浓度升高；我们前期已经证实EETs具有抑制POH的作用，接着观察到EETs促进Treg细胞功能。因此拟证实“有氧运动通过上调EETs调节Treg细胞，从而发挥改善POH的作用”。. 我们观察到POH患者包括高血压合并心肌肥厚、冠心病合并糖尿病等患者体内均存在较严重的免疫炎症损伤反应，其可能与Treg细胞的数量及功能下降密切相关。因此我们首先在小鼠模型上证实规律的有氧运动可以改善POH小鼠的心肌肥厚和心肌纤维化水平，上调POH小鼠体内Treg细胞的数量及功能；接着明确EETs是有氧运动发挥改善POH作用的关键介质，其通过促进幼稚CD4+CD44-T细胞定向分化为iTreg细胞，增加Treg细胞的数量，从而在POH中发挥保护作用。甲基化测序结果显示，POH小鼠相较于Sham小鼠，其Treg细胞总体甲基化水平有所增加，而有氧运动能够降低POH小鼠Treg细胞的总体甲基化水平。进一步研究发现，有氧运动降低POH小鼠Treg细胞的总体甲基化水平是通过作用于去甲基化酶TET2实现，且该作用依赖于EETs。最后，我们发现有氧运动通过升高EETs浓度激活JAK2/STAT5信号通路提高Treg细胞Foxp3 mRNA及蛋白表达水平，明确了EETs调控Treg细胞的分子机制。. 本研究旨在为解决临床“如何调节POH的免疫损伤”难题提供新思路，为心脏康复治疗提供新的方向。