Tau蛋白易位到树突棘上对阿尔茨海默氏病突触功能影响的分子机制研究

阿尔茨海默氏病（AD）发病率逐年增高，临床上还没有能够治愈AD的药物和方法，AD的致病机理也尚有许多不明之处。Tau蛋白的磷酸化和β淀粉样蛋白是AD最经典的组织病理变化，我们前期研究发现过度磷酸化的Tau蛋白会从树突易位到树突棘上沉积，但其对突触功能影响的机制尚未阐明。本课题拟在前期工作的基础上采用分子生物学，活细胞双重免疫荧光染色，神经活细胞实时图象成像和分析, 激光共焦，全细胞膜片钳等技术及突触可塑性的形态学和电生理指标来研究①Tau蛋白过度磷酸化在Tau蛋白易位到树突棘过程中的功能作用；②Tau蛋白过度磷酸化对兴奋性突触功能的影响；③Tau蛋白过度磷酸化对AMPA受体运输的影响；④ 观察Aβ分子和Tau蛋白磷酸化在AD发病过程中有无协同作用。通过该项目的研究，将为进一步阐明Tau蛋白异常的致病机理提供实验依据，也为阿尔茨海默氏病的治疗靶点及新药开发提供新的线索。

阿尔茨海默氏病发病率逐年增高，临床上还没有能够治愈AD 的药物和方法，AD 的致病机理尚有许多不明之处。Tau 蛋白的磷酸化和β淀粉样蛋白是AD 最经典的组织病理变化，但其对突触功能影响的机制尚未阐明。本项目采用活细胞双重免疫荧光染色，神经活细胞实时图象成像和分析, 激光共焦，全细胞膜片钳等技术及突触可塑性的形态学和电生理等方法研究了Tau 蛋白过度磷酸化在Tau 蛋白易位到树突棘过程中的功能作用及Tau 蛋白过度磷酸化对兴奋性突触功能和AMPA受体运输的影响，主要研究结果：1. 基因突变导致了Tau蛋白过度磷酸化，过度磷酸化的Tau蛋白异常转运到树突棘，与树突棘上的肌动蛋白相互作用，Tau蛋白通过这种途径使突触后AMPA和NMDA受体发生了改变，导致突触传递效能降低，甚至突触丢失。2. Tau蛋白的过度磷酸化很可能是阿尔茨海默病神经元损伤过程中的始动因素，通过这种途径最终导致神经毒性，甚至神经细胞凋亡。3. Tau蛋白过度磷酸化后能减少突触后电流的产生，从而从神经电生理的角度降低了突触的兴奋性。4. Tau蛋白过度磷酸化可以显著减少AMPA受体数量，导致AMPA受体在突触后膜上的运输失常。5. Tau蛋白可能通过上调Fyn的表达，激活Fyn信号通路来启动神经细胞的毒性损伤过程，最终导致AD的发生，Fak作为Fyn下游信号通路之一，也参与了这一毒性损伤过程。