新型铁磁性纳米材料改良的间充质干细胞作为多功能肿瘤靶向传递载体的研究

Recently, mesenchymal stem cells (MSCs) have been regarded as promising candidates for novel tumor-targeting carriers. However, the application of using MSCs to prepare a tumor-targeting delivery system is still hampered by several obstacles, such as the relative ineffective tumor-targeting ability and the difficulty for dynamic tracing of cells in vivo. Therefore, the current project aims to synthesize a novel ferromagnetic nano-material to improve the natural MSCs, and to prepare a new generation of multifunctional tumor-targeting delivery system based on these magnetic MSCs. The well magnetic dynamic property of these magnetic cells enables a magnetic-targeting delivery. Together with the inherent tumor-homing ability of MSCs, the delivery system can achieve a more effective tumor-targeting capability. Furthermore, the labeling with ferromagnetic nano-material makes the magnetic MSCs detectable and leads to a difference between magnetic MSCs and endogenous cells, thereby the cellular fate of magnetic MSCs in vivo can be monitored by MRI. Besides, the loading efficiency of suicide genes in MSCs is also increased by applying magnetofection and magnetic sorting, thus leads to an effective killing effect to tumor cells. At last, the magnetic MSCs can play a synergistic antitumor effect through their well magnetothermal effect. Therefore, the present project may provide an innovative strategy for preparing an improved tumor-targeting delivery system based on MSCs.

近年来，间充质干细胞（MSCs）被认为是一种极具前景的新型肿瘤靶向传递载体。然而，利用天然MSCs作为载体构建的靶向传递系统却依然面临着诸多问题，比如对肿瘤组织的靶向效率以及对细胞载体在体内的动态示踪等都存在着一定的不足。因此，本项目将通过制备新型的铁磁性纳米材料来改良天然的MSCs，并以该磁性MSCs为载体构建新一代多功能肿瘤靶向传递系统。该系统可利用磁性MSCs良好的磁动力学性质进行磁靶向传递，并结合MSCs自身的肿瘤归巢特性实现对肿瘤组织的高效靶向。同时，利用磁性MSCs的铁标记和内源性细胞进行区分，进而通过MRI等技术实现对载体细胞在体内命运的实时监视。此外，通过磁转染技术和磁分选技术，使该细胞载体高效携载自杀基因，从而有效杀伤肿瘤细胞。最后，利用磁性MSCs良好的磁热效应实现对肿瘤的磁热辅助治疗，发挥协同抗肿瘤作用。本项目有望为改善基于MSCs的肿瘤靶向传递系统提供新的策略。

基于间充质干细胞（MSCs）的细胞载体系统是近年来发展起来的一种新型靶向递药系统。由于MSCs具有天然的肿瘤归巢特性，因而可以作为细胞载体实现对肿瘤组织的靶向递药。然而，这一传递系统在实际应用中却面临着诸多挑战。为了克服当前MSCs作为传递载体存在的不足，本项目尝试了通过制备亚铁磁性氧化铁纳米材料来改良MSCs载体，并初步评价了改良后的MSCs载体用于肿瘤靶向治疗的疗效和安全性。. 通过本项目研究，成功制备了一种生物相容性良好的亚铁磁性氧化铁纳米自组装链（MFIONs）。该MFIONs能被MSCs高效摄取，实现不依赖外加磁场的高效基因转染，为解决MSCs对基因药物的携载效率问题提供了新思路。同时，MFIONs具有较好的r2弛豫时间，可以通过核磁共振成像实现对MSCs载体在体内分布的高灵敏观察，为细胞载体的可视化问题提供了一种具有应用前景的新方法。本项目还发现，MFIONs能显著上调MSCs的CXCR4受体和Cx43蛋白的表达。前者与MSCs向肿瘤细胞的归巢密切相关，后者则是MSCs与肿瘤细胞进行细胞间通讯的重要通道蛋白。体外迁移结果显示，经MFIONs改良的MSCs载体（MFIONs-MSCs）具有比天然MSCs更好的归巢能力。体内分布实验结果显示，系统注射的MFIONs-MSCs可以高效地向脑部胶质瘤部位进行归巢，显示出良好的肿瘤靶向能力，为进一步提高MSCs的靶向效率提供了一种新的策略参考。同时，由于MFIONs-MSCs可以通过上调的间隙连接通道传递更多药物至肿瘤细胞，因而其在体内外都显示了更好的抗肿瘤效果。初步安全性研究结果显示，基于MFIONs-MSCs的自杀基因疗法仅对肺部细胞造成了轻微毒性，并没有引起明显的全身毒副作用。. 本项目利用氧化铁纳米材料对MSCs载体进行改良的技术有望进一步发展成为一种平台化技术，为优化细胞载体传递系统的效率和疗效提供了一种新选择。本项目已在Adv Funct Mater和Small等学术期刊发表相关论文4篇。另有5篇论文正在审稿或投稿中；获得国家发明专利授权2项，申请发明专利1项；受邀做会议分会场报告2次，壁报展示2次。此外，本项目延续性研究内容还获得中国博士后科学基金面上项目一等资助。