丹参对白藜芦醇调节酒精性脂肪肝SIRT1信号通路作用的影响

Traditional Chinese Medicine commonly utilizes combinations of therapies and corresponding drugs for optimal clinical effectiveness in treating alcoholic fatty liver disease. However, it is still unclear about the mechanism of the combination therapies with multiple drugs. Activating blood circulation to dissipate blood stasis and dissipating phlegm,turbid and lipid are two typical combined therapies and salvia miltiorrhiza and cassiac torae are their corresponding drugs in common clinical use. A major active compound of cassiac torae is resveratrol, which is a potent activator of the sirtuin 1 (SIRT1) signaling pathway in cellular energy metabolism in liver. It has been well established that resveratrol inhibits the development of fatty liver by activating the SIRT1 signaling pathway in a mouse model of alcoholic fatty liver disease. Based on these, we hypothesize that salvia miltiorrhiza and resveratrol have complementary theraputical benefits in treating alcoholic fatty liver disease..This study will utilize a mouse model of alcoholic liver disease. We will investigate the effects of salvianolic acid B and tanshinone IIA on the resveratrol activation of SIRT1 signaling in liver. The results of this study will provide molecular and cellular mechanisms for clinical treatment of alcholic fatty liver disease with salvia miltiorrhiza and resveratrol. The success of this study will also promote molecular and cellular signal transduction in studying Tranditional Chinese Medicine.

临床上中医治疗酒精性脂肪肝有多法多药合用的特点，合用的目的就是取其能协同增效之意，那么这种协同作用的机制在哪里尚不明确。活血化瘀、化痰降浊祛脂是其代表治法，丹参、决明子为其相应的代表用药。白藜芦醇是决明子中的重要成分，研究表明白藜芦醇能通过调节SIRT1信号通路的作用来缓解大鼠酒精性脂肪肝的肝脏脂肪样变性，那么按照中医的观点将丹参与白藜芦醇合用是否对其有协同增效的作用？至今尚未见报道。.本研究拟借助国际公认的酒精性脂肪肝的大鼠相关SIRT1信号通路模型，在白藜芦醇的研究基础上，选择2种丹参代表性制剂（丹酚酸B、丹参酮ⅡA），观察其对白藜芦醇调节SIRT1信号通路作用的影响，回答丹参与白藜芦醇合用是否有能在这个信号通路上体现其协同增效作用的机制，以探讨酒精性脂肪肝中医临床复方用药的应用价值及作用机制，从而为中医药治疗酒精性脂肪肝的疗效机制提供分子生物学依据。

目前酒精性肝病的发病人数众多，但发病机制的研究尚未取得突破性进展，临床上亦缺乏针对性治疗。中药丹参治疗酒精性肝病已开展了大量的临床实践，疗效确切，但相关的药物作用机制及靶点尚未明确。. 基于美国东北俄亥俄医科大学尤敏教授长期研究酒精性脂肪肝的SIRT1信号通路的理论，本研究与尤敏教授合作，利用目前国际公认的慢性饮酒及酗酒（NIAAA模型）模型模拟酒精性脂肪性肝炎对丹参制剂的相关机制进行研究。. 研究显示：. ①MitoNEET和骨髓细胞中脂素Lipin-1基因的缺失，可以激活肠道的纤维母细胞生长因子15（Fgf15）与脂肪细胞分泌的脂联素（Adipnectin）轴，进而在一定程度上可以减轻酒精性脂肪性肝炎小鼠模型的肝脏炎症损伤反应和脂肪性病变，从而阻止酒精性脂肪性肝炎进一步发展。. ②丹参水溶性成分丹参酚酸B对酒精性脂肪性肝炎小鼠模型进行高、中、低剂量的干预后，低剂量的丹参酚酸B可以有效抑制促炎因子TNF-α、IL-6的产生，改善血清ALT、AST的肝酶，减轻肝脏的炎症损伤，同时抑制肝内的脂肪沉积，减轻肝脏的脂肪性病变程度，进而延缓酒精性脂肪性肝炎的进展；中剂量的丹参酚酸B对酒精性肝病的干预作用尚不明显，而高剂量的丹参酚酸B不但对酒精性肝病无积极的干预作用，似乎在一定程度上加重了酒精性肝损伤，这可能与丹参酚酸B多靶点的复杂干预作用或高剂量引起药物性肝损伤相关。不同剂量丹参酚酸B组与模型组比较，SIRT1的mRNA表达水平均无显著性差别，说明课题设计中的原SIRT1信号通路假说可能不是丹参酚酸B的唯一或主要作用机制，尚需进一步探索不同的动物模型对相关机制进行更广泛、深入地研究。. 总之，丹参酚酸B防治酒精性脂肪性肝炎的作用是肯定的，其有效作用的分子机制可能蕴藏着新的课题或重大的科学发现。. 本研究为丹参临床防治酒精性肝病提供了科学的实验依据。推动了中医药学科学研究的进步与发展，促进了中医药走向世界。