他莫昔芬基于SIRT1调控ERα和AMPK信号通路致非酒精性脂肪肝的机制研究

Tamoxifen (TAM) is a first-line drug for the treatment of ERα-positive breast cancer, which can cause high incidence of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) leading to severe hepatitis and cirrhosis. It has been shown that TAM could promote fatty acid synthesis and inhibit fatty acid β-oxidation. However, mechanism of its upstream pathway is not clear. In our previous study, the results showed that TAM-induced lipid accumulation is related to the regulation of SIRT1， which could be reduced by SIRT1 agonist. According to these findings, this study aims to further explore the mechanism of TAM-induced lipid accumulation via SIRT1-ERα/AMPK signaling pathways and to explain the mechanism that TAM inhibits ERα/LXR by regulating CCAR1/DBC1, which leads to SREBP-1 activation. Meanwhile, effect of TAM on AMPK/SREBP-1 pathway by SIRT1 inhibition is expected to explore, and the mechanism of glucolipid metabolism in the process of lipid accumulation would be explained. This study could provide a theoretical basis for the early warning of TAM side effects, clinical safety medication and the development of NAFLD therapeutic drugs.

他莫昔芬（TAM）是治疗ERα阳性乳腺癌的一线药物，临床使用可致高发的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），可进展为脂肪性肝炎和肝硬化。研究表明TAM可促进脂肪酸合成和抑制脂肪酸β氧化，但是其上游的机制并不明确。前期工作表明TAM导致肝脏脂质蓄积与肝脏SIRT1的调控作用有关，SIRT1激动剂可减轻肝脂质蓄积。本研究在前期基础上，进一步考察TAM经SIRT1-ERα/AMPK信号通路诱发NAFLD的作用机制，阐明TAM通过调控CCAR1/DBC1，抑制ERα/LXRα，进而激活SREBP-1的机制；同时，探究TAM抑制SIRT1活性，及对AMPK/SREBP-1通路的作用，阐明糖脂代谢途径在脂质蓄积过程中的机制。研究结果有望阐明TAM可通过非经典雌激素效应途径致NAFLD的新机制，为TAM毒副反应的早期预警，临床安全用药，以及NAFLD治疗药物的研发提供理论依据。

他莫昔芬是治疗ERα阳性乳腺癌的一线药物，临床使用可致高发的非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD），可进展为脂肪性肝炎和肝硬化。研究表明他莫昔芬可促进脂肪酸合成，但是其机制并不明确。.本研究旨在阐明他莫昔芬可通过非经典雌激素效应途径致NAFLD的作用机制，阐明过氧化酶体所介导的脂肪酸β氧化及胆汁酸代谢在他莫昔芬作用于肝脏脂质代谢的过程中所发挥的作用，明确SIRT1激动剂及Fatostatin在治疗他莫昔芬所致NAFLD中的重要作用。..本课题发现，肝脏胆固醇含量增加是他莫昔芬诱导的肝脏脂肪变性的主要成因。其机制主要是由于他莫昔芬促进SREBP2入核，调控LDLR转录表达，促进肝外胆固醇向肝脏的转运。Fatoatatin通过抑制SREBP2-LDLR途径有效减轻他莫昔芬诱导的肝脏胆固醇积累。同时我们发现，SIRT1是他莫昔芬诱导的肝脂肪变性的潜在治疗靶点，SIRT1激动剂SRT1720可通过调节大鼠肝脏中的p-FoxO1/LXRα-SREBP1c途径减轻他莫昔芬诱导的肝脂肪变性。此外，课题组证明了他莫昔芬可以激活肝脏核受体FXR，上调ERK/ATK信号通路，抑制胆汁酸合成酶CYP8B1和CYP7B1表达，从而降低人及大鼠体内总胆酸水平，而胆汁酸合成的抑制也是导致肝脏胆固醇蓄积的原因之一。除针对胆固醇代谢的研究外，本研究发现在小鼠HFD模型上给予他莫昔芬可激活ERα-LncRNA Gm35585-EHHADH信号通路，促进过氧化酶体介导的长链脂肪酸β氧化，减轻肝脏中的甘油三酯的积聚。..综上，研究成果为他莫昔芬可为其毒副反应早期预警、临床安全合理用药以及开发有效的NAFLD治疗药物提供重要的理论依据和实验支撑。