运动干预多囊卵巢综合征雄激素糖代谢通路中5α还原酶作用的研究

5α- Reductase(5α- R), which is important for the increase of androgen receptor and expression of glut4, is considered to involved in the pathogenesis of polycystic ovary syndrome(PCOS). In our previous study, we demonstrated that exercise for 2 weeks improved significantly insulin resistance and the androgen level in PCOS rat model and expounded the pathway of glucose metabolism in skeletal muscle needs the help of 5α- R. This project will focus on 5α- R, which maybe can contribute to the pathway of androgen on glucose metabolism by culturing of skeletal muscle of PCOS rats, using the methods of electrical stimulation with androgen and 5α- R inhibitors treatments. This study is excepted to improve that by adjusting 5α- R, exercise can trigger the glucose metabolism – related signaling of androgen, which can provide a new idea for the intrinsic mechanism of improving insulin resistance and decreasing androgen levels by exercise.

5α还原酶在人体内的表达异常是多囊卵巢综合征(PCOS)的致病因素，并且5α还原酶对运动增加PCOS骨骼肌内雄激素受体和提高Glut4表达具有关键作用。课题组前期完成运动能够降低PCOS大鼠雄激素水平，改善胰岛素抵抗和恢复排卵的研究，并阐明PCOS状态下运动干预雄激素介导的骨骼肌糖代谢途径需要借助5α还原酶。本研究拟采用PCOS大鼠骨骼肌离体无胰岛素培养条件，采用电刺激的方法通过控制环境中雄激素浓度以及是否加入5α还原酶抑制剂来研究5α还原酶的表达对雄激素糖代谢通路的影响。本研究预期证明运动可通过调节5α还原酶来触发雄激素的糖代谢通路。对阐明PCOS的致病因素以及运动的作用机制具有重要的作用，可为最终阐明运动从整体水平改善胰岛素抵抗和降雄激素的内在机制提供新的思路。

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种临床异质性较高的综合征,它是育龄期女性最常见的内分泌疾病之一。发病率较高，因 PCOS 总患病人数巨大，对科研和临床医疗工作提出了迫切的需求。该病的病因至今仍然不清。近年来许多学者关注到磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（Akt）这条信号通路与多囊卵巢综合征之间的关系。PCOS疾病的主要临床表现为高雄激素血症与高胰岛素血症，而PKC/Akt/GLUT-4 很可能是胰岛素和雄激素糖代谢信号转导途径上的共同通路。5α-R1本身作为雄激素代谢的关键酶，有研究证实此酶的活性与胰岛素抵抗相关。因此，本研究采用课题组前期较为成熟的模型制作方案，建立具有典型临床特征，包括高胰岛素血症、高雄激素血症、胰岛素抵抗的大鼠模型，并且观察此模型骨骼肌中5α-R1mRNA以及蛋白表达，发现该模型骨骼肌中5α-R1mRNA及其蛋白表达明显升高，同时与对照组相比，该PCOS模型表现为PI3K/AKT信号系统激活异常。而在运动干预后，可以显著的增加PCOS大鼠的PI3K p85表达水平以及Akt (Ser473)和Akt (Thr 308)磷酸化水平，提示运动可以激活PCOS大鼠PI3K/AKT信号通路，但是运动的激活作用在5α-R1被全部阻断后消失，而在保留5α-R1时存在，提示运动通过调节 1型5α还原酶激活雄激素信号途径调节糖代谢通路。研究证实在PCOS大鼠模型骨骼肌中存在着5α-R1蛋白表达的增高，而运动可以降低5α-R1从而激活PCOS大鼠骨骼肌糖代谢通路。由于5α-R1本身作为雄激素代谢途径中的关键酶，因而本实验进一步证实了5α-R1可能是运动治疗雄激素以及胰岛素两条途径的交汇点。因此，可见后期针对5α-R1的治疗可能是激活两条途径的关键之处。目前临床部分 PCOS 患者表现出多毛症等雄激素亢进的临床表型，这部分人群需要使用抗雄药物治疗，则给临床抗雄药物的应用提出了新的方向，即需要在5α-R1不受损的基础上进行抗雄治疗才能保证 PCOS 的其他临床表型的治疗效果。5α-R1作为运动治疗的靶点，可以为今后的运动处方制定以及运动疗效的评估提供了一个新的思路。