逍遥散调节抑郁大鼠奖赏系统IL-1β、IL-6与DA相关性的作用机制研究

Preliminary studies found that Xiaoyaosan had regulative effects on chronic stress-induced anhedonia and anorexia, which inflected dysfunctional DA rewards system, central immune activation and depression. The hypothesis is: Xiaoyaosan have protective effects on dysfunctional central rewards system through influence the levels of DA, DAT and D1,D2,D3 receptors which are changed by IL-1β, IL-6 expression in ventral striatum and prefrontal cortex of rat with depression. This project will use chronic unpredictable stress rats model and microinjection technology to observe the effects of Xiaoyaosan on central immune and rewards system, to clarify part of mechanism of Xiaoyaosan, and its molecular target for the treatment of stress-induced depression.

申请者以往的研究发现，逍遥散对慢性应激引起的大鼠快感缺乏、食欲下降有确切的调节作用。快感缺乏（兴趣丧失）、食欲下降是DA奖赏系统功能紊乱的重要表现，也是抑郁症的核心症状，与慢性应激激活中枢免疫有关。在前期研究的基础上提出假说：逍遥散通过调节奖赏重要脑区腹侧纹状体、前额皮质中炎症细胞因子IL-1β、IL-6的表达，进而对DA及其受体D1、D2、D3，与DAT产生影响，发挥其在抑郁性奖赏功能紊乱中的保护作用。本研究建立慢性不可预见应激抑郁大鼠模型，通过行为学检测模型动物的快乐体验能力，运用Real-time qPCR、Western blot、免疫组化、HPLC和脑立体微量注射等技术与方法，观察腹侧纹状体、前额皮质IL-1β、IL-6和奖赏递质DA及其受体与转运体的基因与蛋白表达变化，及逍遥散对中枢免疫-奖赏环路的影响，进一步揭示逍遥散对抗慢性应激诱发抑郁的作用靶点和机理。

抑郁症发病机制复杂，对其机制与治疗靶点的研究一直是热点课题之一。本研究建立慢性不可预见应激抑郁大鼠模型，通过行为学检测模型动物的快乐体验能力，运用Real-time qPCR、Western blot、免疫组化、HPLC和脑立体微量注射等技术与方法，观察伏核、前额皮质IL-1β、IL-6和奖赏递质DA及其受体与转运体的基因与蛋白表达变化，及逍遥散对中枢免疫-奖赏环路的影响，进一步揭示了逍遥散对抗慢性应激诱发抑郁的作用机理。结果显示：慢性轻度不可预见应激可使大鼠对压力和刺激的敏感性上升，对食欲、性欲的敏感性下降；激活大鼠中枢与外周炎症因子IL-1β、IL-6的表达；造成大鼠中枢与外周DA及其主要代谢产物DOPAC、HVA的含量明显下降；上调模型大鼠前额皮质和伏核脑区D1R、DAT表达，而使D2R的表达下降。逍遥散对上述指标均有显著的调节作用，白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1Ra）的作用与中药逍遥散一致。以上结果说明逍遥散能够通过拮抗前额皮质与伏核脑区的炎症因子、抑制神经炎症对慢性应激因素导致的抑郁模型大鼠奖赏环路多巴胺系统失衡起到干预调节作用。调节DA受体及其转运体在中枢神经系统的表达可能是逍遥散调节奖赏系统重要神经递质DA水平，防治抑郁证核心症状快感缺乏、兴趣丧失的作用途径之一。本项目从细胞因子和奖赏环路DA系统的关系这一角度对应激诱发抑郁的机制进行研究，部分阐明了中药名方逍遥散调节抑郁大鼠快感缺乏、食欲下降的分子机制，对抑郁症的预防和临床治疗提供了新的思路。因此，具有重要的理论意义和较高的应用价值。